Nemtabrutinib, Bortezomib i Rituksymab w leczeniu WM

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy mogą zostać włączeni do badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

  1. Potwierdzone rozpoznanie WM zgodnie z konsensusem panelu IWWM (według lokalnej oceny) oraz brak wcześniejszego leczenia.
  2. Objawowa choroba spełniająca co najmniej 1 z zaleceń IWWM dotyczących konieczności leczenia.
  3. Mierzalna choroba zdefiniowana jako stężenie monoklonalnej IgM w surowicy > 0,5 g/dL.
  4. Osoba dowolnej płci, która w dniu podpisania świadomej zgody (ICF) ma co najmniej 19 lat.

  5. Uczestnicy przypisani płci męskiej przy urodzeniu

     Jeśli uczestnik jest zdolny do produkcji plemników, zgadza się na następujące warunki w okresie interwencji oraz przez co najmniej czas potrzebny na eliminację każdej interwencji badawczej po podaniu ostatniej dawki interwencji badawczej. Wymagany czas kontynuacji antykoncepcji dla każdej interwencji badawczej wynosi:

     • Nemtabrutynib: 12 dni
     • Powstrzymuje się od stosunków pochwowo-prąciowych jako preferowanego i zwyczajowego stylu życia (powstrzymuje się długotrwale i konsekwentnie) i zgadza się na dalszą wstrzemięźliwość LUB
     • Stosuje antykoncepcję zgodnie z poniższym opisem, chyba że potwierdzono azoospermię (wazektomię lub wtórną do przyczyn medycznych, udokumentowaną w przeglądzie dokumentacji medycznej uczestnika, badaniu lekarskim lub wywiadzie medycznym przez personel ośrodka), zgodnie z poniższym opisem:
     • Stosuje prezerwatywę prąciową/zewnętrzną oraz partnerka niebędąca w wieku rozrodczym, która nie jest obecnie w ciąży, powinna również zostać poinformowana o korzyściach ze stosowania dodatkowej metody antykoncepcji, ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub przeciekać.

     Uwaga: Uczestnicy zdolni do wytwarzania ejakulatu, których partnerka jest w ciąży lub karmi piersią, muszą zgodzić się na stosowanie prezerwatywy prąciowej/zewnętrznej podczas każdego stosunku płciowego, w którym partnerka jest narażona na ekspozycję na lek poprzez ejakulat.

     -- Stosowanie antykoncepcji przez uczestników zdolnych do produkcji plemników powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych. Jeśli wymagania dotyczące antykoncepcji w lokalnej charakterystyce produktu leczniczego dla którejkolwiek z interwencji badawczych są bardziej rygorystyczne niż powyższe wymagania, należy przestrzegać wymagań lokalnej charakterystyki produktu leczniczego.

     Uczestnicy przypisani płci żeńskiej przy urodzeniu

     Uczestnik przypisany płci żeńskiej przy urodzeniu może uczestniczyć, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią oraz spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

     • Nie jest osobą w wieku rozrodczym (POCBP) LUB
     • Jest POCBP i:
     • Stosuje wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (z wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie), o niskiej zależności od użytkownika, lub powstrzymuje się od stosunków pochwowo-prąciowych jako preferowanego i zwyczajowego stylu życia (powstrzymuje się długotrwale i konsekwentnie), zgodnie z opisem w Załączniku 3, w okresie interwencji oraz przez co najmniej czas potrzebny na eliminację każdej interwencji badawczej po podaniu ostatniej dawki interwencji badawczej. Wymagany czas kontynuacji antykoncepcji dla każdej interwencji badawczej wynosi:
     • Nemtabrutynib: 1 miesiąc
     • Badacz powinien ocenić potencjalne ryzyko niepowodzenia metody antykoncepcji (tj. nieprzestrzeganie, niedawno rozpoczęte) w odniesieniu do pierwszej dawki interwencji badawczej. Stosowanie antykoncepcji przez POCBP powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych. Jeśli wymagania dotyczące antykoncepcji w lokalnej charakterystyce produktu leczniczego dla którejkolwiek z interwencji badawczych są bardziej rygorystyczne niż powyższe wymagania, należy przestrzegać wymagań lokalnej charakterystyki produktu leczniczego.
     • Ma ujemny, wysoce czuły test ciążowy (z moczu lub surowicy) wymagany przez lokalne przepisy w ciągu 24 godzin (dla testu z moczu) lub 72 godzin (dla testu z surowicy) przed podaniem pierwszej dawki interwencji badawczej. Jeśli wynik testu z moczu nie może być potwierdzony jako ujemny (np. niejednoznaczny), wymagany jest test ciążowy z surowicy. W takich przypadkach uczestnik musi zostać wykluczony z udziału, jeśli wynik testu ciążowego z surowicy jest pozytywny. Dodatkowe wymagania dotyczące testów ciążowych podczas i po interwencji badawczej znajdują się w Rozdziale X.
     • Powstrzymuje się od karmienia piersią w okresie interwencji badawczej oraz przez co najmniej 30 dni po interwencji z nemtabrutynibem.
     • Wywiad medyczny, menstruacyjny oraz ostatnia aktywność seksualna zostały przejrzane przez badacza w celu zmniejszenia ryzyka włączenia POCBP z wczesną, niewykrytą ciążą.
  6. Uczestnik (lub prawnie dopuszczalny przedstawiciel, jeśli dotyczy) dostarczył udokumentowaną świadomą zgodę/zgodę na udział w badaniu.
  7. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali od 0 do 2. Ocena ECOG ma być przeprowadzona w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki interwencji badawczej.
  8. Zdolność do połykania i zatrzymywania leku doustnego.

  9. Uczestnicy z dodatnim HBsAg są uprawnieni, jeśli otrzymywali leczenie przeciwwirusowe HBV przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed randomizacją.

     Uwaga: Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały okres interwencji badawczej i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi terapii przeciwwirusowej HBV po zakończeniu interwencji badawczej. Badania przesiewowe w kierunku WZW B powinny obejmować HBsAg i anty-HBV. Badania przesiewowe w kierunku WZW B nie są wymagane, chyba że:

     • Znana historia zakażenia HBV
     • Wymagane przez lokalny organ zdrowia

  10. Uczestnicy z historią zakażenia HCV są uprawnieni, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych.

      • Uczestnicy muszą ukończyć terapię przeciwwirusową o charakterze leczniczym co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.

      Badania przesiewowe w kierunku WZW C nie są wymagane, chyba że:

      • Znana historia zakażenia HCV
      • Wymagane przez lokalny organ zdrowia

  11. Prawidłowa funkcja narządów zgodnie z definicją w poniższej tabeli (Tabela 5.1.1). Próbki muszą być pobrane w ciągu 7 dni przed randomizacją.

      Tabela 5.1.1 Prawidłowa funkcja narządów Układ Wartość laboratoryjna Hematologiczny Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥500/µL a, b Płytki krwi ≥25 000/µL a, b Hemoglobina ≥8 g/dL a, b Nerkowy Kreatynina LUB Zmierzony lub obliczony c klirens kreatyniny (GFR może być również użyty zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 × ULN LUB

      ≥30 mL/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny >1,5 × instytucjonalnej ULN Wątrobowy Bilirubina całkowita ≤1,5 × ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ULN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × ULN AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN dla uczestników z przerzutami do wątroby) Krzepnięcie Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤1,5 × ULN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów ALT (SGPT)=aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy); AST (SGOT)=aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy); GFR=współczynnik filtracji kłębuszkowej; ULN=górna granica normy.

      aDopuszcza się stosowanie czynników wzrostu i/lub transfuzji w celu stabilizacji uczestnika przed leczeniem badawczym, jeśli jest to konieczne.

      bBrak dolnej granicy, jeśli cytopenia jest związana z zajęciem szpiku kostnego. cKlirens kreatyniny (CrCl) powinien być obliczany zgodnie ze standardem instytucjonalnym. Uwaga: Ta tabela zawiera wymagania laboratoryjne definiujące kwalifikowalność do leczenia; wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych powinny być dostosowane zgodnie z lokalnymi przepisami i wytycznymi dotyczącymi podawania określonych chemioterapii.

      Kryteria wykluczenia:

• Uczestnik musi zostać wykluczony z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

  1. Aktywne zakażenie HBV/HCV.
  2. Dodatni wynik na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV).
  3. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na wchłanianie leku (np. operacja pomostowania żołądka, gastrektomia).
  4. Aktywna infekcja wymagająca terapii systemowej, w tym antybiotyków dożylnych podczas badań przesiewowych. Uczestnicy mogą zostać ponownie przebadani po zakończeniu kursu antybiotyków dożylnych.
  5. Historia lub obecne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowość laboratoryjną, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub, w opinii leczącego badacza, nie leżą w najlepszym interesie uczestnika.
  6. Wydłużenie odstępu QTc (zdefiniowane jako QTcF >450 ms) lub inne istotne nieprawidłowości w EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu II, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia lub bradykardia (częstość akcji komór poniżej 50 uderzeń/min).
  7. Historia wstrząsu anafilaktycznego lub nadwrażliwości na produkty badane lub składniki produktów badanych (nemtabrutynib, bortezomib, rytuksymab).
  8. Historia ciężkiej skazy krwotocznej zdefiniowanej jako trwający stan wrodzony lub nabyty, który prowadzi do zwiększonego prawdopodobieństwa krwawienia.

  9. Historia drugiego nowotworu złośliwego, chyba że ukończono potencjalnie lecznicze leczenie bez dowodów na nowotwór przez 2 lata.

     UWAGA: Wymagany czas nie dotyczy uczestników, którzy przeszli skuteczną radykalną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ, z wyłączeniem raka in situ pęcherza moczowego.

  10. POCBP z pozytywnym testem ciążowym z moczu w ciągu 72 godzin przed alokacją (patrz Załącznik 3). Jeśli test z moczu jest pozytywny lub nie może być potwierdzony jako ujemny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.
  11. Wcześniejsze stosowanie jakiegokolwiek BTKi.
  12. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory proteasomu (bortezomib, iksazomib, karfilzomib).
  13. Wcześniejsza ekspozycja na przeciwciało anty-CD20.

  14. Obecnie leczony następującymi lekami:

      1. Substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym
      2. Silnymi induktorami CYP3A
      3. Silnymi inhibitorami CYP3A UWAGA: Wymagany jest okres wypłukania co najmniej 5-krotności okresu półtrwania po podaniu ostatniej dawki któregokolwiek z powyższych leków, aby uczestnik mógł zostać zakwalifikowany do badania. Lista przykładów substratów in vivo dla określonych enzymów CYP i P-gp znajduje się w Załączniku 5.

      UWAGA: Odniesienie do Załącznika 5 dotyczącego zabronionych leków towarzyszących i potencjalnych interakcji lekowych po randomizacji uczestnika.

  15. Otrzymał wcześniejszą radioterapię w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem interwencji badawczej lub wystąpiły toksyczności związane z napromienianiem wymagające kortykosteroidów.

      Uwaga: Dopuszcza się radioterapię paliatywną trwającą 2 tygodnie lub krócej w przypadku choroby nie-CNS, z 1-tygodniowym okresem wypłukania.

  16. Otrzymał żywą szczepionkę lub szczepionkę atenuowaną w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki interwencji badawczej. Podanie zabitych szczepionek jest dozwolone.

      Uwaga: Odniesienie do Rozdziału 5.2.2 dla informacji na temat szczepionek przeciw COVID-19

  17. Obecnie uczestniczy w innym terapeutycznym badaniu klinicznym. Równoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym lub jakimkolwiek badaniu mającym na celu wpływ na skuteczność terapii przeciwnowotworowej jest zabroniony.
  18. Otrzymał środek badawczy lub użył urządzenia badawczego w ciągu 4 tygodni przed podaniem interwencji badawczej.

  19. Nie wyzdrowiał odpowiednio po 4 tygodniach od poważnej operacji lub ma trwające powikłania pooperacyjne.

      Uwaga: Biopsja i założenie centralnego dostępu żylnego nie są uważane za poważne operacje.

  20. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywania substancji, które zakłócałyby współpracę z wymaganiami badania.