Nemtabrutinib, Bortezomib en Rituximab voor WM

Inclusiecriteria:

• Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan de studie als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  1. Bevestigde diagnose van WM in overeenstemming met de consensuspanel van de IWWM (per lokale evaluatie), en behandeling-naïef
  2. Symptomatische ziekte die voldoet aan ten minste 1 van de aanbevelingen van de IWWM voor het vereisen van behandeling.
  3. Meetbare ziekte gedefinieerd als serummonoklonale IgM > 0,5 g/dL.
  4. Is een persoon van elk geslacht/gender, die ten minste 19 jaar oud is op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF).

  5. Deelnemers toegewezen mannelijk geslacht bij geboorte

     Indien in staat sperma te produceren, stemt de deelnemer in met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste de tijd die nodig is om elke studie-interventie te elimineren na de laatste dosis studie-interventie. De vereiste tijdsduur om anticonceptie voort te zetten voor elke studie-interventie is:

     • Nemtabrutinib: 12 dagen
     • Onthoudt zich van penile-vaginale geslachtsgemeenschap als hun voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl (abstinent op lange termijn en persistent) en gaat ermee akkoord om zich te onthouden OF
     • Gebruikt anticonceptie zoals hieronder gedetailleerd, tenzij bevestigd azoöspermisch te zijn (gevasectomiseerd of secundair aan medische oorzaak, gedocumenteerd uit de beoordeling van het medisch dossier van de deelnemer, medisch onderzoek of medische geschiedenisinterview door het personeel van de studieplaats) zoals hieronder gedetailleerd:
     • Gebruikt een penile/externe condoom plus een niet-deelnemer met kinderwenspotentieel die momenteel niet zwanger is en die ook geadviseerd moet worden over het voordeel voor die partner om een extra anticonceptiemethode te gebruiken, omdat een condoom kan breken of lekken.

     Opmerking: Deelnemers die in staat zijn ejaculaat te produceren wiens partner zwanger is of borstvoeding geeft, moeten akkoord gaan met het gebruik van een penile/externe condoom tijdens elke seksuele activiteit waarbij de partner risico loopt op blootstelling aan het geneesmiddel via ejaculaat.

     -- Anticonceptiegebruik door deelnemers die sperma kunnen produceren moet in overeenstemming zijn met de lokale voorschriften met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinische studies. Als de anticonceptie-eisen in de lokale bijsluiter voor een van de studie-interventies strenger zijn dan de bovenstaande eisen, moeten de lokale bijsluiter-eisen worden gevolgd.

     Deelnemers toegewezen vrouwelijk geslacht bij geboorte

     Een deelnemer toegewezen vrouwelijk geslacht bij geboorte komt in aanmerking voor deelname als niet zwanger of borstvoeding gevend, en ten minste aan één van de volgende voorwaarden wordt voldaan:

     • Is geen persoon met kinderwenspotentieel (POCBP) OF
     • Is een POCBP en:
     • Gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een faalpercentage van <1% per jaar), met lage gebruikersafhankelijkheid, of onthoudt zich van penile-vaginale geslachtsgemeenschap als hun voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl (abstinent op lange termijn en persistent), zoals beschreven in Bijlage 3 tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste de tijd die nodig is om elke studie-interventie te elimineren na de laatste dosis studie-interventie. De vereiste tijdsduur om anticonceptie voort te zetten voor elke studie-interventie is:
     • Nemtabrutinib: 1 maand
     • De onderzoeker moet het potentieel voor falen van de anticonceptiemethode evalueren (d.w.z. niet-naleving, recent gestart) in relatie tot de eerste dosis studie-interventie. Anticonceptiegebruik door POCBP's moet in overeenstemming zijn met de lokale voorschriften met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinische studies. Als de anticonceptie-eisen in de lokale bijsluiter voor een van de studie-interventies strenger zijn dan de bovenstaande eisen, moeten de lokale bijsluiter-eisen worden gevolgd.
     • Heeft een negatieve hooggevoelige zwangerschapstest (urine of serum) zoals vereist door lokale voorschriften binnen 24 uur (voor urinetest) of 72 uur (voor serumtest) voor de eerste dosis studie-interventie. Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (bijv. een dubbelzinnig resultaat), is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als de serumzwangerschapsuitslag positief is. Aanvullende vereisten voor zwangerschapstesten tijdens en na studie-interventie staan in Sectie X.
     • Onthoudt zich van borstvoeding geven tijdens de studie-interventieperiode en gedurende ten minste 30 dagen na studie-interventie met nemtabrutinib.
     • Medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit zijn beoordeeld door de onderzoeker om het risico te verkleinen op inclusie van een POCBP met een vroege onopgemerkte zwangerschap.
  6. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming voor de studie verstrekt.
  7. Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
  8. Het vermogen om orale medicatie in te slikken en vast te houden.

  9. Deelnemers die HBsAg-positief zijn, komen in aanmerking als ze ten minste 4 weken HBV-antivirale therapie hebben ontvangen en een ondetecteerbare HBV-virale lading hebben vóór randomisatie.

     Opmerking: Deelnemers moeten antivirale therapie blijven gebruiken gedurende de hele studie-interventie en lokale richtlijnen volgen voor HBV-antivirale therapie na voltooiing van de studie-interventie. Hepatitis B-screeningtests moeten HBsAg en anti-HBV omvatten. Hepatitis B-screeningtests zijn niet vereist tenzij:

     • Bekende geschiedenis van HBV-infectie
     • Zo verplicht door lokale gezondheidsautoriteit

  10. Deelnemers met een geschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als de HCV-virale lading ondetecteerbaar is bij screening.

      • Deelnemers moeten ten minste 4 weken vóór randomisatie curatieve antivirale therapie hebben voltooid.

      Hepatitis C-screeningtests zijn niet vereist tenzij:

      • Bekende geschiedenis van HCV-infectie
      • Zo verplicht door lokale gezondheidsautoriteit

  11. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de volgende tabel (Tabel 5.1.1). Monsters moeten worden verzameld binnen 7 dagen vóór randomisatie.

      Tabel 5.1.1 Adequate orgaanfunctie Systeem Laboratoriumwaarde Hematologisch Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥500/µL a, b Bloedplaatjes ≥25 000/µL a, b Hemoglobine ≥8 g/dL a, b Nier Creatinine OF Gemeten of berekend c creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 × ULN OF

      ≥30 mL/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN Lever Totaal bilirubine ≤1,5 ×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen) Stolling International genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 × ULN tenzij deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt ALT (SGPT)=alanine-aminotransferase (serumglutaminezuur pyruvaat transaminase); AST (SGOT)=aspartaataminotransferase (serumglutaminezuur oxaloacetaat transaminase); GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal.

      aGroeifactor en/of transfusieondersteuning is toegestaan om de deelnemer voorafgaand aan de studiebehandeling te stabiliseren indien nodig.

      bGeen ondergrens als cytopenie gerelateerd is aan beenmerginfiltratie. cCreatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens institutionele standaard. Opmerking: Deze tabel bevat laboratoriumwaarde-eisen die de geschiktheid voor behandeling definiëren; laboratoriumwaarde-eisen moeten worden aangepast volgens lokale voorschriften en richtlijnen voor de toediening van specifieke chemotherapieën.

      Exclusiecriteria:

• De deelnemer moet worden uitgesloten van de studie als de deelnemer voldoet aan een van de volgende criteria:

  1. Actieve HBV/HCV-infectie.
  2. Positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
  3. Gastro-intestinale dysfunctie die de geneesmiddelabsorptie kan beïnvloeden (bijv. maagbypass-operatie, gastrectomie).
  4. Actieve infectie die systemische therapie vereist, inclusief IV-antibiotica tijdens screening. Deelnemers kunnen opnieuw gescreend worden na voltooiing van de IV-antibioticakuur.
  5. Geschiedenis of huidig bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van de studie zou kunnen beïnvloeden, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van de studie zou kunnen verstoren, of niet in het beste belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelende onderzoeker.
  6. QTc-verlenging (gedefinieerd als een QTcF >450 msec) of andere significante ECG-afwijkingen inclusief AV-blok tweede graad type II, AV-blok derde graad, of bradycardie (ventriculaire frequentie minder dan 50 slagen/min).
  7. Een geschiedenis van anafylaxie of overgevoeligheid voor onderzoeksproducten of componenten van onderzoeksproducten (nemtabrutinib, bortezomib, rituximab).
  8. Geschiedenis van ernstige bloedingsstoornis gedefinieerd als een aanhoudende aangeboren of verworven aandoening die leidt tot een verhoogde kans op bloedingen.

  9. Geschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij mogelijk curatieve behandeling is voltooid zonder bewijs van maligniteit gedurende 2 jaar.

     OPMERKING: De tijdsvereiste is niet van toepassing op deelnemers die een succesvolle definitieve resectie ondergingen van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoma in situ, met uitzondering van carcinoma in situ van de blaas.

  10. Een POCBP die een positieve urinezwangerschapstest heeft binnen 72 uur vóór toewijzing (zie Bijlage 3). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
  11. Eerder gebruik van enige BTKi.
  12. Eerdere blootstelling aan proteasoomremmers (bortezomib, ixazomib, carfilzomib).
  13. Eerdere blootstelling aan anti-CD20-antilichaam.

  14. Momenteel behandeld met de volgende geneesmiddelen:

      1. P-gp-substraten met een smalle therapeutische index
      2. CYP3A-sterke inductoren
      3. CYP3A-sterke remmers OPMERKING: Een uitwasperiode van ten minste 5 keer de halfwaardetijd na de laatste dosis van een van de bovenstaande behandelingen is vereist voor een deelnemer om in aanmerking te komen voor studie-inschrijving. Een lijst met voorbeelden van in vivo substraten voor specifieke CYP-enzymen en P-gp is verstrekt in Bijlage 5.

      OPMERKING: Raadpleeg Bijlage 5 met betrekking tot verboden gelijktijdige medicatie en mogelijke geneesmiddelinteracties na randomisatie van de deelnemer.

  15. Heeft eerdere radiotherapie ontvangen binnen 2 weken voor aanvang van studie-interventie of bestralingsgerelateerde toxiciteiten die corticosteroïden vereisen.

      Opmerking: Twee weken of minder van palliatieve radiotherapie voor niet-CZS-ziekte, met een uitwasperiode van 1 week, is toegestaan.

  16. Heeft een levend vaccin of levend-verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis studie-interventie. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.

      Opmerking: Raadpleeg Sectie 5.2.2 voor informatie over COVID-19-vaccins

  17. Is momenteel ingeschreven in een andere therapeutische klinische studie. Gelijktijdige inschrijving in een andere therapeutische klinische studie of elke studie die is ontworpen om de effectiviteit van antikankertherapie te beïnvloeden, is verboden.
  18. Heeft een onderzoeksmiddel ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan toediening van studie-interventie.

  19. Is niet voldoende hersteld na 4 weken van een grote operatie of heeft aanhoudende chirurgische complicaties.

      Opmerking: Biopsie en plaatsing van centrale veneuze toegangsapparaten worden niet beschouwd als grote operaties.

  20. Heeft bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van de studie zouden verstoren.