Nemtabrutinib, Bortezomib og Rituximab for WM

Inklusjonskriterier:

• Deltakere er kvalifisert for inkludering i studien bare hvis alle følgende kriterier gjelder:

  1. Bekreftet diagnose av WM i samsvar med konsensuspanelet til IWWM (etter lokal evaluering), og behandlingsnaiv.
  2. Symptomatisk sykdom som oppfyller minst én av anbefalingene fra IWWM for å kreve behandling.
  3. Målbar sykdom definert som serum-monoklonal IgM > 0,5 g/dL.
  4. Er en person av ethvert kjønn, som er minst 19 år på dagen for signering av informert samtykke (ICF).

  5. Deltakere tildelt mannlig kjønn ved fødselen

     Hvis i stand til å produsere sæd, samtykker deltakeren til følgende i løpet av intervensjonsperioden og i minst den tiden som trengs for å eliminere hvert studiemedikament etter siste dose av studiemedikamentet. Tiden som kreves for å fortsette prevensjon for hvert studiemedikament er:

     • Nemtabrutinib: 12 dager
     • Avholder seg fra penis-vagina samleie som sin foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på lang og vedvarende basis) og samtykker i å forbli avholdende ELLER
     • Bruker prevensjon som beskrevet nedenfor, med mindre det er bekreftet å være azoospermisk (vasectomisert eller sekundært til medisinsk årsak, dokumentert fra studiepersonellets gjennomgang av deltakerens medisinske journaler, medisinsk undersøkelse eller medisinsk historieintervju) som beskrevet nedenfor:
     • Bruker en penis/ekstern kondom pluss en partner uten barnepotensial som ikke for tiden er gravid, og bør også rådes om fordelen for at partneren bruker en ekstra prevensjonsmetode, da en kondom kan sprekke eller lekke.

     Merk: Deltakere som er i stand til å produsere ejakulat hvis partner er gravid eller ammer, må samtykke i å bruke penis/ekstern kondom under hvert seksuelt samleie der partneren er i risiko for medikamenteksponering via ejakulat.

     -- Prevensjonsbruk hos deltakere som er i stand til å produsere sæd bør være i samsvar med lokale forskrifter om prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier. Hvis prevensjonskravene i den lokale merkelappen for noen av studiemedikamentene er strengere enn kravene ovenfor, skal de lokale merkelappkravene følges.

     Deltakere tildelt kvinnelig kjønn ved fødselen

     En deltaker tildelt kvinnelig kjønn ved fødselen er kvalifisert til å delta hvis ikke gravid eller ammende, og minst en av følgende betingelser gjelder:

     • Er ikke en person med barnepotensial (POCBP) ELLER
     • Er en POCBP og:
     • Bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en fiaskorate på <1% per år), med lav brukeravhengighet, eller avholder seg fra penis-vagina samleie som sin foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på lang og vedvarende basis), som beskrevet i Vedlegg 3 i løpet av intervensjonsperioden og i minst den tiden som trengs for å eliminere hvert studiemedikament etter siste dose av studiemedikamentet. Tiden som kreves for å fortsette prevensjon for hvert studiemedikament er:
     • Nemtabrutinib: 1 måned
     • Forskeren bør vurdere potensialet for prevensjonsmetodefiasko (dvs. manglende etterlevelse, nylig startet) i forhold til første dose av studiemedikamentet. Prevensjonsbruk hos POCBP bør være i samsvar med lokale forskrifter om prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier. Hvis prevensjonskravene i den lokale merkelappen for noen av studiemedikamentene er strengere enn kravene ovenfor, skal de lokale merkelappkravene følges.
     • Har en negativ svært sensitiv graviditetstest (urin eller serum) som kreves av lokale forskrifter innen 24 timer (for urintest) eller 72 timer (for serumtest) før første dose av studiemedikamentet. Hvis en urintest ikke kan bekreftes som negativ (f.eks. et tvetydig resultat), kreves en serumgraviditetstest. I slike tilfeller må deltakeren utelukkes fra deltakelse hvis serumgraviditetsresultatet er positivt. Ytterligere krav til graviditetstesting under og etter studiemedikament er i Seksjon X.
     • Avholder seg fra amming i løpet av studiemedikamentperioden og i minst 30 dager etter studiemedikament med nemtabrutinib.
     • Medisinsk historie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet er gjennomgått av forskeren for å redusere risikoen for inkludering av en POCBP med en tidlig uoppdaget graviditet.
  6. Deltakeren (eller lovlig akseptabel representant hvis aktuelt) har gitt dokumentert informert samtykke/samtykke for studien.
  7. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2. Evaluering av ECOG skal utføres innen 7 dager før første dose av studiemedikament.
  8. Evnen til å svelge og beholde oral medisinering.

  9. Deltakere som er HBsAg-positive er kvalifisert hvis de har mottatt HBV-antiviral terapi i minst 4 uker og har umålbart HBV-virallast før randomisering.

     Merk: Deltakere bør forbli på antiviral terapi gjennom hele studiemedikamentperioden og følge lokale retningslinjer for HBV-antiviral terapi etter fullføring av studiemedikament. Hepatitt B-screeningtester bør inkludere HBsAg og anti-HBV. Hepatitt B-screeningtester kreves ikke med mindre:

     • Kjent historie med HBV-infeksjon
     • Pålagt av lokal helsemyndighet

  10. Deltakere med historie om HCV-infeksjon er kvalifisert hvis HCV-virallasten er umålbart ved screening.

      • Deltakere må ha fullført kurativ antiviral terapi minst 4 uker før randomisering.

      Hepatitt C-screeningtester kreves ikke med mindre:

      • Kjent historie med HCV-infeksjon
      • Pålagt av lokal helsemyndighet

  11. Tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende tabell (Tabell 5.1.1). Prøver må samles innen 7 dager før randomisering.

      Tabell 5.1.1 Tilstrekkelig organfunksjon System Laboratorieverdi Hematologisk Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥500/µL a, b Trombocytter ≥25 000/µL a, b Hemoglobin ≥8 g/dL a, b Renal Kreatinin ELLER Målt eller beregnet c kreatininklarering (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 × ØNV ELLER

      ≥30 mL/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ØNV Hepatisk Totalt bilirubin ≤1,5 ×ØNV ELLER direkte bilirubin ≤ØNV for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ØNV AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ØNV (≤5 × ØNV for deltakere med levermetastaser) Koagulering Internasjonal normalisert ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 × ØNV med mindre deltaker mottar antikoagulantterapi så lenge PT eller PTT er innenfor terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulantter ALT (SGPT)=alaninaminotransferase (serumglutaminsk pyruvtransaminase); AST (SGOT)=aspartataminotransferase (serumglutaminsk oxaloeddiksyre transaminase); GFR=glomerulært filtreringstakt; ØNV=øvre grense for normal.

      aVekstfaktor og/eller transfusjonsstøtte er tillatt for å stabilisere deltaker før studiemedikament hvis nødvendig.

      bIngen nedre grense hvis cytopeni er relatert til benmargsengrepet. cKreatininklarering (CrCl) bør beregnes etter institusjonell standard. Merk: Denne tabellen inkluderer kvalifiseringsdefinerende laboratorieverdi-krav for behandling; laboratorieverdi-krav bør tilpasses i henhold til lokale forskrifter og retningslinjer for administrering av spesifikke kjemoterapier.

      Eksklusjonskriterier:

• Deltakeren må utelukkes fra studien hvis deltakeren oppfyller noen av følgende kriterier:

  1. Aktiv HBV/HCV-infeksjon.
  2. Positiv for humant immunsviktvirus (HIV).
  3. Gastrointestinal dysfunksjon som kan påvirke medikamentabsorpsjon (f.eks. gastric bypass-kirurgi, gastrektomi).
  4. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, inkludert IV-antibiotika under screening. Deltakere kan rescreenes etter fullføring av IV-antibiotikakurs.
  5. Historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre studiens resultater, forstyrre deltakerens deltakelse for hele studiens varighet, eller ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter behandlende forskers mening.
  6. QTc-forlengelse (definert som QTcF >450 ms) eller andre betydelige EKG-avvik inkludert annengrads AV-blokk type II, tredjegrads AV-blokk, eller bradykardi (ventrikulær frekvens mindre enn 50 slag/min).
  7. En historie med anafylakse eller overfølsomhet for undersøkelsesprodukter eller komponenter av undersøkelsesprodukter (nemtabrutinib, bortezomib, rituximab).
  8. Historie med alvorlig blødningsforstyrrelse definert som en pågående medfødt eller ervervet tilstand som fører til økt sannsynlighet for blødning.

  9. Historie med en annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet i 2 år.

     MERK: Tidskravet gjelder ikke for deltakere som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basalcellekarsinom i huden, planocellulært karsinom i huden, eller carcinoma in situ, unntatt carcinoma in situ i blæren.

  10. En POCBP som har en positiv urin-graviditetstest innen 72 timer før tildeling (se Vedlegg 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest kreves.
  11. Tidligere bruk av enhver BTKi.
  12. Tidligere eksponering for proteasomhemmere (bortezomib, ixazomib, carfilzomib).
  13. Tidligere eksponering for anti-CD20-antistoff.

  14. For tiden behandlet med følgende medikamenter:

      1. P-gp-substrater med smalt terapeutisk indeks
      2. CYP3A-starke induserende midler
      3. CYP3A-starke hemmer MERK: En utvaskingsperiode på minst 5 ganger halveringstiden etter siste dose av noen av behandlingene ovenfor kreves for at en deltaker skal være kvalifisert for studieinntak. En liste over eksempler på in vivo-substrater for spesifikke CYP-enzymer og P-gp er gitt i Vedlegg 5.

      MERK: Se Vedlegg 5 for forbudte samtidige medikamenter og potensielle legemiddelinteraksjoner etter deltakerrandomisering.

  15. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker før start av studiemedikament eller strålingsrelaterte toksisiteter som krever kortikosteroider.

      Merk: To uker eller mindre med palliativ strålebehandling for ikke-CNS-sykdom, med 1 ukes utvasking, er tillatt.

  16. Har mottatt en levende vaksine eller levende-attenuert vaksine innen 30 dager før første dose av studiemedikament. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.

      Merk: Se Seksjon 5.2.2 for informasjon om COVID-19-vaksiner

  17. Er for tiden påmeldt en annen terapeutisk klinisk studie. Samtidig påmelding på en annen terapeutisk klinisk studie eller enhver studie designet for å påvirke effekten av antikreftterapi er forbudt.
  18. Har mottatt et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesutstyr innen 4 uker før studiemedikamentadministrering.

  19. Har ikke tilstrekkelig restituert seg etter 4 uker fra større kirurgi eller har pågående kirurgiske komplikasjoner.

      Merk: Biopsi og plassering av sentrale veneøse tilgangsenheter anses ikke som større kirurgi.

  20. Har kjente psykiske lidelser eller rusmiddelavhengighet som vil forstyrre samarbeidet med studiens krav.