Nemtabrutinib, Bortezomib und Rituximab für WM

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer sind nur dann für die Studie geeignet, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

  1. Bestätigte Diagnose von WM gemäß dem Konsensuspanel des IWWM (lokal bewertet) und unbehandelt
  2. Symptomatische Erkrankung, die mindestens eine der Empfehlungen des IWWM zur Behandlungsbedürftigkeit erfüllt.
  3. Messbare Erkrankung, definiert als Serum-Monoklonales IgM > 0,5 g/dL.
  4. Ist eine Person jeden Geschlechts, die am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) mindestens 19 Jahre alt ist.

  5. Teilnehmer mit bei der Geburt zugewiesenem männlichem Geschlecht

     Wenn der Teilnehmer zur Spermienproduktion fähig ist, stimmt er während der Interventionsperiode und für mindestens die Zeit, die zur Eliminierung jeder Studienintervention nach der letzten Dosis der Studienintervention benötigt wird, Folgendem zu. Die erforderliche Zeitdauer für die Fortsetzung der Kontrazeption für jede Studienintervention beträgt:

     • Nemtabrutinib: 12 Tage
     • Verzichtet auf Penis-Vagina-Interkurs als bevorzugten und üblichen Lebensstil (langfristig und konsequent enthaltsam) und erklärt sich bereit, enthaltsam zu bleiben ODER
     • Verwendet Kontrazeption wie unten beschrieben, es sei denn, es wurde bestätigt, dass er azoospermisch ist (vasektomiert oder aufgrund einer medizinischen Ursache, dokumentiert durch die Überprüfung der Patientenakte, ärztliche Untersuchung oder Anamnese durch das Studienpersonal) wie unten beschrieben:
     • Verwendet ein Penis-/externes Kondom plus eine Partnerin ohne Gebärfähigkeit, die derzeit nicht schwanger ist, und sollte auch darauf hingewiesen werden, dass es für diese Partnerin von Vorteil ist, eine zusätzliche Verhütungsmethode zu verwenden, da ein Kondom reißen oder undicht werden kann.

     Hinweis: Teilnehmer, die zur Ejakulatproduktion fähig sind und deren Partnerin schwanger ist oder stillt, müssen sich verpflichten, bei jedem sexuellen Kontakt, bei dem die Partnerin einem Risiko der Arzneimittelexposition über das Ejakulat ausgesetzt ist, ein Penis-/externes Kondom zu verwenden.

     -- Die Verwendung von Verhütungsmitteln durch Teilnehmer, die zur Spermienproduktion fähig sind, sollte mit den lokalen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für Teilnehmer an klinischen Studien übereinstimmen. Wenn die Verhütungsanforderungen in der lokalen Fachinformation für eine der Studieninterventionen strenger sind als die oben genannten Anforderungen, sind die lokalen Fachinformation-Anforderungen zu befolgen.

     Teilnehmer mit bei der Geburt zugewiesenem weiblichem Geschlecht

     Eine Teilnehmerin mit bei der Geburt zugewiesenem weiblichem Geschlecht ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger oder stillend ist und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

     • Ist keine gebärfähige Person (POCBP) ODER
     • Ist eine POCBP und:
     • Verwendet eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr) mit geringer Benutzerabhängigkeit oder verzichtet auf Penis-Vagina-Interkurs als bevorzugten und üblichen Lebensstil (langfristig und konsequent enthaltsam), wie in Anhang 3 beschrieben, während der Interventionsperiode und für mindestens die Zeit, die zur Eliminierung jeder Studienintervention nach der letzten Dosis der Studienintervention benötigt wird. Die erforderliche Zeitdauer für die Fortsetzung der Kontrazeption für jede Studienintervention beträgt:
     • Nemtabrutinib: 1 Monat
     • Der Prüfarzt sollte das Potenzial für ein Versagen der Verhütungsmethode (z. B. Nichtbefolgung, kürzlich begonnen) in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten. Die Verwendung von Verhütungsmitteln durch POCBPs sollte mit den lokalen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für Teilnehmer an klinischen Studien übereinstimmen. Wenn die Verhütungsanforderungen in der lokalen Fachinformation für eine der Studieninterventionen strenger sind als die oben genannten Anforderungen, sind die lokalen Fachinformation-Anforderungen zu befolgen.
     • Hat einen negativen hochsensiblen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum), wie von lokalen Vorschriften gefordert, innerhalb von 24 Stunden (für Urintest) oder 72 Stunden (für Serumtest) vor der ersten Dosis der Studienintervention. Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z. B. ein uneindeutiges Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss der Teilnehmer von der Teilnahme ausgeschlossen werden, wenn das Serum-Schwangerschaftsergebnis positiv ist. Zusätzliche Anforderungen für Schwangerschaftstests während und nach der Studienintervention finden sich in Abschnitt X.
     • Verzichtet während der Studieninterventionsperiode und für mindestens 30 Tage nach der Studienintervention mit Nemtabrutinib auf das Stillen.
     • Anamnese, Menstruationsanamnese und jüngste sexuelle Aktivität wurden vom Prüfarzt überprüft, um das Risiko der Aufnahme einer POCBP mit einer frühen unerkannten Schwangerschaft zu verringern.
  6. Der Teilnehmer (oder gesetzlicher Vertreter, falls zutreffend) hat eine dokumentierte Einwilligungserklärung/Zustimmung für die Studie erteilt.
  7. Hat einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 bis 2. Die ECOG-Bewertung ist innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchzuführen.
  8. Die Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

  9. Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine HBV-Antiviraltherapie erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.

     Hinweis: Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention eine antivirale Therapie fortsetzen und lokale Leitlinien für die HBV-Antiviraltherapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen. Hepatitis-B-Screeningtests sollten HBsAg und Anti-HBV umfassen. Hepatitis-B-Screeningtests sind nicht erforderlich, es sei denn:

     • Bekannte Vorgeschichte einer HBV-Infektion
     • Von der lokalen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

  10. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer HCV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.

      • Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

      Hepatitis-C-Screeningtests sind nicht erforderlich, es sei denn:

      • Bekannte Vorgeschichte einer HCV-Infektion
      • Von der lokalen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

  11. Ausreichende Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 5.1.1). Proben müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung entnommen werden.

      Tabelle 5.1.1 Ausreichende Organfunktion System Laborwert Hämatologisch Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥500/µL a, b Thrombozyten ≥25.000/µL a, b Hämoglobin ≥8 g/dL a, b Renal Kreatinin ODER Gemessenes oder berechnetes c Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤1,5 × ULN ODER

      ≥30 mL/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten >1,5 × institutionelle ULN Hepatal Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten >1,5 × ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) Koagulation International normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulationstherapie, solange PT oder PTT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung der Antikoagulanzien liegt ALT (SGPT)=Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT)=Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Oxaloacetat-Transaminase); GFR=glomeruläre Filtrationsrate; ULN=obere Grenze des Normalbereichs.

      aWachstumsfaktor- und/oder Transfusionsunterstützung ist zulässig, um den Teilnehmer vor Studienbehandlung bei Bedarf zu stabilisieren.

      bKeine untere Grenze, wenn die Zytopenie auf einen Knochenmarkbefall zurückzuführen ist. cKreatinin-Clearance (CrCl) sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden. Hinweis: Diese Tabelle enthält die laborwertdefinierten Eignungsanforderungen für die Behandlung; Laborwertanforderungen sollten gemäß lokalen Vorschriften und Leitlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.

      Ausschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss von der Studie ausgeschlossen werden, wenn der Teilnehmer eines der folgenden Kriterien erfüllt:

  1. Aktive HBV/HCV-Infektion.
  2. Positiv auf humanes Immundefizienzvirus (HIV).
  3. Gastrointestinale Dysfunktion, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann (z. B. Magenbypass-Operation, Gastrektomie).
  4. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, einschließlich i.v.-Antibiotika während des Screenings. Teilnehmer können nach Abschluss des i.v.-Antibiotikakurses erneut gescreent werden.
  5. Anamnese oder aktuelle Evidenz einer Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist, teilzunehmen.
  6. QTc-Verlängerung (definiert als QTcF >450 ms) oder andere signifikante EKG-Anomalien einschließlich AV-Block II. Grades Typ II, AV-Block III. Grades oder Bradykardie (ventrikuläre Frequenz weniger als 50 Schläge/min).
  7. Eine Vorgeschichte von Anaphylaxie oder Überempfindlichkeit gegenüber Prüfpräparaten oder Bestandteilen von Prüfpräparaten (Nemtabrutinib, Bortezomib, Rituximab).
  8. Vorgeschichte einer schweren Blutungsstörung, definiert als eine anhaltende angeborene oder erworbene Erkrankung, die zu einer erhöhten Blutungsneigung führt.

  9. Vorgeschichte eines Zweitmalignoms, es sei denn, eine potenziell kurative Behandlung wurde abgeschlossen und seit 2 Jahren liegt kein Anhalt für ein Malignom vor.

     HINWEIS: Die Zeitanforderung gilt nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, unterzogen haben.

  10. Eine POCBP, die innerhalb von 72 Stunden vor der Zuteilung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat (siehe Anhang 3). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
  11. Vorherige Verwendung eines BTKi.
  12. Vorherige Exposition gegenüber Proteasominhibitoren (Bortezomib, Ixazomib, Carfilzomib).
  13. Vorherige Exposition gegenüber Anti-CD20-Antikörper.

  14. Derzeitige Behandlung mit folgenden Medikamenten:

      1. P-gp-Substrate mit engem therapeutischen Bereich
      2. Starke CYP3A-Induktoren
      3. Starke CYP3A-Inhibitoren HINWEIS: Eine Auswaschperiode von mindestens dem 5-fachen der Halbwertszeit nach der letzten Dosis einer der oben genannten Behandlungen ist erforderlich, damit ein Teilnehmer für die Studienaufnahme geeignet ist. Eine Liste von Beispielen für in-vivo-Substrate für spezifische CYP-Enzyme und P-gp ist in Anhang 5 aufgeführt.

      HINWEIS: Siehe Anhang 5 bezüglich verbotener Begleitmedikation und potenzieller Arzneimittelwechselwirkungen nach Randomisierung des Teilnehmers.

  15. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine Strahlentherapie erhalten oder strahlungsbedingte Toxizitäten, die Kortikosteroide erfordern.

      Hinweis: Zwei Wochen oder weniger palliative Strahlentherapie für nicht-ZNS-Erkrankungen mit einer einwöchigen Auswaschperiode sind erlaubt.

  16. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.

      Hinweis: Siehe Abschnitt 5.2.2 für Informationen zu COVID-19-Impfstoffen

  17. Ist derzeit in eine andere therapeutische klinische Studie eingeschrieben. Eine gleichzeitige Einschreibung in eine andere therapeutische klinische Studie oder jede Studie, die darauf ausgelegt ist, die Wirksamkeit der Antikrebstherapie zu beeinflussen, ist verboten.
  18. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Verabreichung der Studienintervention einen Prüfstoff erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.

  19. Hat sich nach 4 Wochen nach einem größeren chirurgischen Eingriff nicht ausreichend erholt oder hat anhaltende chirurgische Komplikationen.

      Hinweis: Biopsie und Platzierung von zentralen Venenzugängen gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe.

  20. Hat bekannte psychiatrische Erkrankungen oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.