Немтабрутиниб, Бортезомиб и Ритуксимаб для ВМ

Критерии включения:

• Участники могут быть включены в исследование только при соблюдении всех следующих критериев:

  1. Подтвержденный диагноз WM в соответствии с консенсусом экспертной группы IWWM (по местной оценке) и отсутствие предшествующего лечения.
  2. Симптоматическое заболевание, соответствующее как минимум 1 из рекомендаций IWWM для начала лечения.
  3. Измеримое заболевание, определяемое как уровень моноклонального IgM в сыворотке > 0,5 г/дл.
  4. Лицо любого пола, достигшее возраста не менее 19 лет на день подписания информированного согласия (ИС).

  5. Участники, отнесенные к мужскому полу при рождении

     Если участник способен производить сперму, он соглашается соблюдать следующее в течение интервенционного периода и как минимум в течение времени, необходимого для элиминации каждого исследуемого вмешательства после приема последней дозы. Время, в течение которого необходимо продолжать контрацепцию для каждого исследуемого вмешательства, составляет:

     • Немтабрутиниб: 12 дней
     • Воздерживается от пенально-вагинального полового акта как от предпочтительного и обычного образа жизни (длительное и постоянное воздержание) и соглашается продолжать воздерживаться ИЛИ
     • Использует контрацепцию, как подробно описано ниже, если не подтверждена азооспермия (вазэктомия или по медицинским причинам, что документируется на основании изучения персоналом центра медицинской документации участника, медицинского осмотра или сбора анамнеза), как подробно описано ниже:
     • Использует пенильный/внешний презерватив плюс партнер, не способный к деторождению, который в настоящее время не беременен, и ему также следует рекомендовать использование дополнительного метода контрацепции, так как презерватив может порваться или протечь.

     Примечание: Участники, способные производить эякулят, чей партнер беременен или кормит грудью, должны согласиться использовать пенильный/внешний презерватив при каждом половом акте, при котором партнер подвергается риску воздействия препарата через эякулят.

     -- Использование контрацепции участниками, способными производить сперму, должно соответствовать местным нормативным актам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований. Если требования к контрацепции в местной инструкции по применению любого из исследуемых вмешательств являются более строгими, чем указанные выше, следует соблюдать требования местной инструкции.

     Участники, отнесенные к женскому полу при рождении

     Участница, отнесенная к женскому полу при рождении, может участвовать, если она не беременна и не кормит грудью, и соблюдается хотя бы одно из следующих условий:

     • Не является лицом, способным к деторождению (ЛСД) ИЛИ
     • Является ЛСД и:
     • Использует высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач <1% в год) с низкой зависимостью от пользователя ИЛИ воздерживается от пенально-вагинального полового акта как от предпочтительного и обычного образа жизни (длительное и постоянное воздержание), как описано в Приложении 3, в течение интервенционного периода и как минимум в течение времени, необходимого для элиминации каждого исследуемого вмешательства после приема последней дозы. Время, в течение которого необходимо продолжать контрацепцию для каждого исследуемого вмешательства, составляет:
     • Немтабрутиниб: 1 месяц
     • Исследователь должен оценить вероятность неудачи метода контрацепции (например, несоблюдение, недавнее начало) по отношению к первой дозе исследуемого вмешательства. Использование контрацепции ЛСД должно соответствовать местным нормативным актам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований. Если требования к контрацепции в местной инструкции по применению любого из исследуемых вмешательств являются более строгими, чем указанные выше, следует соблюдать требования местной инструкции.
     • Имеет отрицательный высокочувствительный тест на беременность (моча или сыворотка), если это требуется местными нормативными актами, в течение 24 часов (для анализа мочи) или 72 часов (для анализа сыворотки) до приема первой дозы исследуемого вмешательства. Если результат анализа мочи не может быть подтвержден как отрицательный (например, неоднозначный результат), требуется анализ сыворотки на беременность. В таких случаях участница должна быть исключена из участия, если результат анализа сыворотки положительный. Дополнительные требования к тестированию на беременность во время и после исследуемого вмешательства приведены в Разделе X.
     • Воздерживается от грудного вскармливания в течение периода исследуемого вмешательства и как минимум в течение 30 дней после приема немтабрутиниба.
     • Исследователь изучил медицинский анамнез, менструальный анамнез и недавнюю половую активность, чтобы снизить риск включения ЛСД с ранней невыявленной беременностью.
  6. Участник (или законный представитель, если применимо) предоставил документально подтвержденное информированное согласие/согласие на участие в исследовании.
  7. Имеет статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого вмешательства.
  8. Способность проглатывать и удерживать пероральные препараты.

  9. Участники, положительные по HBsAg, могут участвовать, если они получали противовирусную терапию по поводу HBV не менее 4 недель и имеют неопределяемую вирусную нагрузку HBV до рандомизации.

     Примечание: Участники должны продолжать противовирусную терапию на протяжении всего исследуемого вмешательства и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии HBV после завершения исследуемого вмешательства. Скрининговые тесты на гепатит B должны включать HBsAg и anti-HBV. Скрининговые тесты на гепатит B не требуются, за исключением случаев:

     • Известного анамнеза инфекции HBV
     • Если это предписано местным органом здравоохранения

  10. Участники с анамнезом инфекции HCV могут участвовать, если вирусная нагрузка HCV не определяется при скрининге.

      • Участники должны были завершить радикальную противовирусную терапию как минимум за 4 недели до рандомизации.

      Скрининговые тесты на гепатит C не требуются, за исключением случаев:

      • Известного анамнеза инфекции HCV
      • Если это предписано местным органом здравоохранения

  11. Адекватная функция органов, как определено в следующей таблице (Таблица 5.1.1). Образцы должны быть собраны в течение 7 дней до рандомизации.

      Таблица 5.1.1 Адекватная функция органов Система Лабораторное значение Гематологическая Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥500/мкл a, b Тромбоциты ≥25 000/мкл a, b Гемоглобин ≥8 г/дл a, b Почечная Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный c клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 × ВГН ИЛИ

      ≥30 мл/мин для участника с уровнем креатинина >1,5 × институциональной ВГН Печеночная Общий билирубин ≤1,5 ×ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН АСТ (СГОТ) и АЛТ (СГПТ) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень) Коагуляция Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или ЧТВ находятся в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов АЛТ (СГПТ)=аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза); АСТ (СГОТ)=аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ=скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхняя граница нормы.

      aРазрешена поддержка факторами роста и/или трансфузиями для стабилизации состояния участника перед началом лечения по исследованию, если это необходимо.

      bНижний предел не установлен, если цитопения связана с вовлечением костного мозга. cКлиренс креатинина (CrCl) должен рассчитываться в соответствии с институциональным стандартом. Примечание: Эта таблица включает лабораторные требования, определяющие право на участие в лечении; требования к лабораторным значениям должны быть адаптированы в соответствии с местными нормативными актами и рекомендациями по применению конкретных химиотерапевтических препаратов.

      Критерии исключения:

• Участник должен быть исключен из исследования, если он соответствует любому из следующих критериев:

  1. Активная инфекция HBV/HCV.
  2. Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
  3. Дисфункция желудочно-кишечного тракта, которая может повлиять на всасывание препарата (например, шунтирование желудка, гастрэктомия).
  4. Активная инфекция, требующая системной терапии, включая внутривенное введение антибиотиков во время скрининга. Участники могут быть повторно проскринированы после завершения курса внутривенных антибиотиков.
  5. Анамнез или текущие признаки любого состояния, терапии или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования или, по мнению лечащего исследователя, не соответствуют наилучшим интересам участника.
  6. Удлинение интервала QTc (определяемое как QTcF >450 мс) или другие значимые отклонения на ЭКГ, включая АВ-блокаду II степени типа II, АВ-блокаду III степени или брадикардию (желудочковый ритм менее 50 ударов/мин).
  7. Анамнез анафилаксии или гиперчувствительности к исследуемым продуктам или компонентам исследуемых продуктов (немтабрутиниб, бортезомиб, ритуксимаб).
  8. Анамнез тяжелого нарушения свертываемости крови, определяемого как текущее врожденное или приобретенное состояние, которое приводит к повышенной вероятности кровотечения.

  9. Анамнез второго злокачественного новообразования, если только не было завершено потенциально радикальное лечение без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет.

     ПРИМЕЧАНИЕ: Требование по времени не применяется к участникам, которым было успешно проведено радикальное удаление базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ, за исключением карциномы in situ мочевого пузыря.

  10. ЛСД с положительным анализом мочи на беременность в течение 72 часов до распределения (см. Приложение 3). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется анализ сыворотки на беременность.
  11. Предыдущее использование любого ингибитора BTK.
  12. Предыдущее воздействие ингибиторов протеасом (бортезомиб, иксазомиб, карфилзомиб).
  13. Предыдущее воздействие анти-CD20 антител.

  14. В настоящее время получает лечение следующими препаратами:

      1. Субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом
      2. Сильные индукторы CYP3A
      3. Сильные ингибиторы CYP3A ПРИМЕЧАНИЕ: Для участия в исследовании участнику требуется период вымывания как минимум в 5 раз превышающий период полувыведения после приема последней дозы любого из вышеуказанных препаратов. Список примеров субстратов in vivo для конкретных ферментов CYP и P-gp приведен в Приложении 5.

      ПРИМЕЧАНИЕ: См. Приложение 5 относительно запрещенных сопутствующих лекарственных средств и потенциальных лекарственных взаимодействий после рандомизации участника.

  15. Получал лучевую терапию в течение 2 недель до начала исследуемого вмешательства или имеет лучевые токсичности, требующие применения кортикостероидов.

      Примечание: Допускается проведение паллиативной лучевой терапии по поводу заболевания, не связанного с ЦНС, продолжительностью 2 недели или менее, с периодом вымывания в 1 неделю.

  16. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до приема первой дозы исследуемого вмешательства. Введение убитых вакцин разрешено.

      Примечание: См. Раздел 5.2.2 для получения информации о вакцинах против COVID-19

  17. В настоящее время участвует в другом терапевтическом клиническом исследовании. Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании или любом исследовании, направленном на влияние на эффективность противоопухолевой терапии, запрещено.
  18. Получал исследуемый агент или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до введения исследуемого вмешательства.

  19. Не полностью восстановился через 4 недели после серьезной операции или имеет продолжающиеся хирургические осложнения.

      Примечание: Биопсия и установка центральных венозных катетеров не считаются серьезными операциями.

  20. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями исследования.