免疫疗法后晚期肝细胞癌的仑伐替尼或瑞戈非尼治疗（REVIVE） (REVIVE)
一项关于乐伐替尼或瑞戈非尼在不可切除或转移性肝细胞癌患者中进行的多中心II期研究，这些患者在一线免疫治疗联合疗法后出现进展（REVIVE）
本临床试验的目的是了解乐伐替尼或瑞戈非尼是否有助于治疗晚期肝癌（肝细胞癌，HCC）患者，这些患者在首次接受基于免疫疗法的药物联合治疗后，无法通过手术切除肿瘤。 该试验还将评估这些治疗的安全性。
本研究旨在回答的主要问题包括：
- 乐伐替尼能在多大程度上延缓肝功能良好（Child-Pugh A级）患者在双重免疫疗法后的癌症进展
- 肝功能减退（Child-Pugh B7-B8级）患者在接受一线基于免疫疗法的联合治疗后，使用乐伐替尼或瑞戈非尼治疗的生存期
- 患者在治疗期间会出现哪些副作用
- 有多少患者的肿瘤会缩小或消失
本研究分为两个部分：
在REVIVE-1部分中，肝功能为Child-Pugh A级的参与者将接受乐伐替尼治疗。
在REVIVE-2部分中，肝功能为Child-Pugh B7至B8级的参与者将接受乐伐替尼或瑞戈非尼治疗。
参与者将：
- 口服乐伐替尼或瑞戈非尼
- 定期到诊所进行体格检查、血液和尿液检测以及安全性评估
- 每8周进行一次计算机断层扫描（CT）以监测癌症情况
- 在治疗期间和治疗后接受随访，以评估疗效和副作用
研究概览
详细说明
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因。基于免疫检查点抑制剂（ICI）的联合疗法已成为不可切除或转移性肝细胞癌患者的标准一线治疗方案。多项临床试验已证明这些方案具有生存获益，包括阿特珠单抗联合贝伐珠单抗（IMbrave150）、度伐利尤单抗联合曲美木单抗（HIMALAYA）以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（CheckMate 9DW）。因此，基于免疫疗法的联合方案被广泛用作晚期肝细胞癌的一线全身治疗。
尽管取得了这些进展，大多数患者最终仍会出现疾病进展，需要后续的全身治疗。然而，关于基于ICI疗法进展后最佳二线治疗的前瞻性证据仍然有限。多激酶抑制剂如索拉非尼、仑伐替尼和瑞戈非尼最初是基于免疫疗法广泛使用之前进行的研究获得批准的。因此，它们在基于现代ICI方案失败后的作用尚不明确。
此外，大多数晚期肝细胞癌的临床试验主要纳入了肝功能保留（Child-Pugh A级）的患者。针对Child-Pugh B级肝功能患者的证据有限，且评估该人群全身治疗的前瞻性研究稀少。
REVIVE研究是一项多中心II期临床试验，旨在评估仑伐替尼或瑞戈非尼在一线基于免疫疗法的联合治疗后出现进展的不可切除或转移性肝细胞癌患者中的疗效和安全性。
该研究包含两个队列。
REVIVE-1是一个前瞻性、多中心、单臂II期队列，评估仑伐替尼在Child-Pugh A级肝功能且一线双重免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展的参与者中的疗效。
REVIVE-2是一个多中心、随机、非比较性II期队列，评估仑伐替尼或瑞戈非尼在Child-Pugh B7至B8级肝功能且一线基于免疫疗法的联合治疗后疾病进展的参与者中的疗效。
本研究旨在生成关于仑伐替尼和瑞戈非尼作为晚期肝细胞癌基于免疫疗法失败后二线治疗的疗效和安全性的前瞻性证据，特别是在证据仍然有限的背景下，例如双重ICI治疗后以及Child-Pugh B级肝功能患者中。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Changhoon Yoo
- 电话号码：82-2-3010-1727
- 邮箱：cyoo.amc@gmail.com
学习地点
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Seoul、韩国、05505
- Asan Medical Center
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接触：
- Changhoon Yoo
- 电话号码：82-2-3010-1727
- 邮箱：cyoo.amc@gmail.com
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
入选标准：
- 年龄19岁或以上
- 根据美国肝病研究协会（AASLD）指南诊断为肝细胞癌
- 不可切除或转移性肝细胞癌，不适合根治性治疗（如手术切除、肝移植或局部消融）
- 既往接受过基于免疫检查点抑制剂的联合方案一线治疗：REVIVE-1队列定义为双重免疫检查点抑制剂疗法（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或度伐利尤单抗联合曲美木单抗）；REVIVE-2队列定义为基于免疫检查点抑制剂的联合疗法（如阿特珠单抗联合贝伐珠单抗、度伐利尤单抗联合曲美木单抗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼或类似方案）；允许既往参与过使用这些方案的临床试验
- 一线治疗至少2个周期后出现影像学疾病进展
- 根据RECIST v1.1标准至少有一个可测量病灶
- 既往治疗相关毒性恢复至1级或以下（临床稳定或无临床意义的毒性除外）
- 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0或1分
- 预期寿命至少12周
- 绝对中性粒细胞计数≥1.0×10⁹/L
- 血小板计数：REVIVE-1队列≥75×10⁹/L，REVIVE-2队列≥50×10⁹/L
- 血红蛋白≥9 g/dL
- 血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或肌酐清除率≥40 mL/min
- 24小时尿蛋白<3 g或尿蛋白肌酐比<3 mg/mg
- Child-Pugh分级：REVIVE-1队列为A级（5-6分），REVIVE-2队列为B级（7-8分）
- 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×正常值上限（ULN）
- 慢性乙型肝炎感染者如HBV DNA阳性需接受适当抗病毒治疗
- 入组前21天内心电图显示QTcF≤480 ms
- 有能力理解并自愿签署书面知情同意书
- 有生育潜力的女性必须妊娠试验阴性，并同意在研究期间及末次给药后4个月内采取有效避孕措施
排除标准：
- 已知纤维板层型肝细胞癌或混合型肝细胞-胆管细胞癌
- 既往接受过仑伐替尼或瑞戈非尼治疗
- 既往接受过两种或以上晚期肝细胞癌全身治疗方案
- 已知脑转移或硬膜外疾病（除非经过充分治疗且临床稳定至少3个月）
- 充血性心力衰竭超过纽约心脏病协会（NYHA）II级
- 6个月内发生不稳定型心绞痛、心肌梗死或卒中
- 需要治疗的临床显著心律失常
- 最佳药物治疗后仍控制不佳的高血压（收缩压>150 mmHg或舒张压>90 mmHg）
- 活动性出血性疾病或严重出血高风险
- 肿瘤侵犯主要血管伴出血高风险
- 胃肠道穿孔或瘘管高风险疾病（包括活动性消化性溃疡、炎症性肠病、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或近期胃肠道穿孔）
- 入组前2个月内接受过大手术或手术未完全恢复
- 中重度腹水
- 已知对研究药物或其成分过敏
- 妊娠或哺乳期
- 过去2年内诊断需要治疗的其他活动性恶性肿瘤（充分治疗的低风险癌症除外）
- 未纠正的电解质异常
- 经研究者判断可能使受试者不适合参与研究的任何医学状况
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：REVIVE-1: Lenvatinib
Lenvatinib orally once daily at a dose based on body weight (12 mg for ≥60 kg or 8 mg for <60 kg)
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乐伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFR-α）、RET和KIT。
在本研究中，根据方案定义的基于肝功能和体重的给药方案，乐伐替尼作为二线治疗口服给药。
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实验性的：REVIVE-2: Lenvatinib
Lenvatinib orally once daily at a starting dose of 4 mg or 8 mg based on body weight, with step-up to 8 mg or 12 mg after 2 weeks if tolerated
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乐伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFR-α）、RET和KIT。
在本研究中，根据方案定义的基于肝功能和体重的给药方案，乐伐替尼作为二线治疗口服给药。
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实验性的：REVIVE-2: Regorafenib
Regorafenib administered orally at a starting dose of 80 mg once daily for 3 weeks followed by 1 week off in each 4-week cycle, with step-up to 120 mg after 2 weeks if tolerated.
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瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，靶向血管生成、基质和致癌受体酪氨酸激酶，包括VEGFR、FGFR、PDGFR、KIT、RET和RAF激酶。
在本研究中，根据方案定义的剂量，瑞戈非尼作为二线治疗口服给药。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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REVIVE-1 中的无进展生存期 (PFS)
大体时间：最长24个月
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无进展生存期定义为从首次接受研究治疗至根据RECIST v1.1标准出现疾病进展或任何原因导致死亡（以先发生者为准）的时间，适用于REVIVE-1队列。
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最长24个月
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REVIVE-2研究中的总生存期（OS）
大体时间：最长30个月
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总生存期定义为 REVIVE-2 队列中从首次接受研究治疗至任何原因导致死亡的时间。
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最长30个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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REVIVE-1 试验中的总生存期 (OS)
大体时间：长达24个月
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总生存期定义为从REVIVE-1队列首次接受研究治疗至任何原因导致死亡的时间。
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长达24个月
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REVIVE-2 研究中的无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达30个月
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在 REVIVE-2 队列中，无进展生存期定义为从首次接受研究治疗（乐伐替尼或瑞戈非尼）至根据 RECIST v1.1 首次记录疾病进展或任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。
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长达30个月
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客观缓解率（ORR）
大体时间：最多24个月
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客观缓解率定义为根据RECIST v1.1标准，在REVIVE-1和REVIVE-2队列中达到确认的完全缓解或部分缓解的参与者比例。
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最多24个月
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治疗相关不良事件的发生率
大体时间：长达30个月
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在REVIVE-1和REVIVE-2队列中，治疗中出现的不良事件的发生率和严重程度将根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版进行评估和分级。
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长达30个月
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REVIVE-2研究中肝功能恶化的时间
大体时间：最长30个月
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肝功能恶化时间定义为从首次接受研究治疗至肝功能恶化的时间，例如从Child-Pugh B7进展至B8-9或C，从Child-Pugh B8进展至B9或C，或白蛋白-胆红素（ALBI）分级从2级恶化至3级。
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最长30个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Changhoon Yoo、Asan Medical Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- KCSG HB25-15
- HB25-15 (其他标识符：Korean Cancer Study Group (KCSG))
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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