一项关于伊帕罗利单抗与图沃拉利单抗联合呋喹替尼及异质放疗对比呋喹替尼作为转移性结直肠癌三线及后线治疗的临床研究

纳入标准：

• 患者年龄18至75岁（含）。
• 经组织学或细胞学证实的IV期原发性结直肠癌。
• 寡转移病灶不超过5个，转移通常局限于一个或少数特定器官（如肝、肺等），且研究者认为转移病灶适合接受立体定向体部放疗（SBRT）。
• 至少2线标准治疗失败（基于氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗）。

注：允许辅助/新辅助治疗。 若在辅助/新辅助治疗期间或完成后6个月内复发，则该辅助/新辅助治疗将被视为晚期疾病的一线治疗。

• 至少有一个颅外可测量病灶，符合实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）。
• 允许既往接受放疗，但必须在研究入组前超过4周。 此外，本研究中选择进行放疗的病灶和可评估病灶必须未接受过放疗，且既往放疗不得影响本研究放疗的正常组织剂量。 （注：若入组前接受过放疗，必须提供详细的放疗相关参数数据。）
• 若受试者曾接受手术，必须在治疗开始前已从手术干预的毒性和并发症中完全恢复，且仅当伤口完全愈合后才考虑入组。
• 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0至1分。
• 预期生存期≥12周。

• 主要器官功能良好（入组前2周内未使用任何血液成分或细胞生长因子），满足以下要求：

  1. 骨髓功能：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10⁹/L，白细胞（WBC）计数≥4.0×10⁹/L，血小板计数≥100×10⁹/L，血红蛋白（Hb）≥90 g/L。
  2. 肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）。 若血清总胆红素水平>1.5×ULN，直接胆红素水平必须≤ULN；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移患者可放宽至5×ULN）。
  3. 肾功能：血尿素氮（BUN）和血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN（肌酐清除率（CCr）≥50 mL/min）。
  4. 心功能：心功能正常，左心室射血分数（LVEF）≥50%。
  5. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。
• 有生育潜力的男性或女性患者必须在研究期间及末次研究药物给药后6个月内自愿使用有效的避孕方法，如双重屏障避孕、避孕套、口服或注射避孕药、宫内节育器等。 所有女性患者均被视为有生育潜力，除非自然绝经、人工绝经或已绝育（如子宫切除术、双侧附件切除术、卵巢照射等）。

排除标准：

• 既往接受过抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4药物或其他研究性免疫治疗药物。
• 严重的自身免疫性疾病，包括活动性炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）、类风湿关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、自身免疫性血管炎（如韦格纳肉芽肿）等。
• 有症状的间质性肺病或活动性感染性/非感染性肺炎。
• 肠穿孔风险因素：活动性憩室炎、腹腔内脓肿、胃肠道（GI）梗阻、腹部癌症或其他已知的肠穿孔风险因素。
• 其他恶性肿瘤病史；但已治愈的局限性肿瘤患者（如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、前列腺、宫颈或乳腺原位癌）可入组。
• 计划进行或既往接受过器官或同种异体骨髓移植的患者。
• 有临床意义的中度至重度腹水需治疗性穿刺或引流，或Child-Pugh评分>2（影像学检测到少量腹水但无症状者除外）；未控制的中度或大量胸腔积液或心包积液。
• 研究治疗开始前6个月内有胃肠道出血史或明确出血倾向，包括：高风险或重度食管胃静脉曲张、活动性局部消化性溃疡病变、持续粪便潜血试验阳性。 （基线粪便潜血阳性的患者可复查；若仍为阳性，需进行食管胃十二指肠镜检查（EGD）。 EGD显示有出血风险的静脉曲张患者将被排除。）
• 研究治疗开始前6个月内有腹部瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿史。
• 已知先天性或获得性出血性疾病（如凝血障碍）或血栓倾向如血友病；目前正在使用或近期（研究治疗前10天内）曾使用全剂量口服或注射抗凝药或溶栓药用于治疗目的。 （允许预防性使用低剂量阿司匹林或低分子肝素。）
• 目前正在使用或近期（研究治疗前10天内）曾使用阿司匹林（> 325 mg/天，最大抗血小板剂量）、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷（≥75 mg）或西洛他唑。
• 研究治疗开始前6个月内有血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、肺栓塞等。
• 活动性感染、6个月内心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛或未控制的心律失常。
• 研究者认为可能干扰研究结果或增加治疗并发症风险的任何体格或临床实验室异常，或其他未控制的医疗状况。
• 研究者判断需紧急姑息性放疗或急诊手术的患者（脊髓压迫、脑疝、病理性骨折）。
• 哺乳期或妊娠期女性患者。
• 先天性或获得性免疫缺陷疾病包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或器官移植史或同种异体干细胞移植史。
• 经主治医师判定有精神疾病、药物滥用或影响依从性的社会问题。
• 活动性感染包括活动性结核病被排除。 乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染患者若抗病毒治疗后病情稳定可入组。
• 入组前30天内接种过减毒活疫苗。 （注：注射用季节性流感疫苗多为灭活疫苗，允许接种；鼻用制剂通常为减毒活疫苗，禁止接种。）

• 控制不佳的心脏症状或疾病包括：

  1. 纽约心脏协会（NYHA）心功能分级≥II级或超声心动图LVEF<50%；
  2. 不稳定型心绞痛；
  3. 研究治疗开始前1年内有心肌梗死史；
  4. 需治疗或干预的有临床意义的室上性或室性心律失常；
  5. Fridericia公式计算的QTc间期>450 ms（男性）或>470 ms（女性）。 （若QTc异常，可间隔2分钟连续测量三次取平均值。）
• 抗高血压治疗未能充分控制的高血压（收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg，基于≥2次测量的平均值）。 有高血压危象或高血压脑病史。
• 研究治疗开始前6个月内有大血管疾病（如需手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）。
• 严重、未愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未治疗的骨折。
• 研究治疗开始前4周内接受过大手术（诊断性操作除外），或研究期间预期需进行大手术。
• 无法吞咽药片、吸收不良综合征或任何损害胃肠道吸收的状况。
• 研究治疗开始前6个月内有肠梗阻史或胃肠道梗阻的临床体征/症状，包括与基础疾病相关的需肠外补液、肠外营养或管饲的部分梗阻。
• 初诊时表现为部分梗阻、梗阻综合征或肠梗阻体征/症状的患者，若接受明确（手术）治疗后症状缓解可入组。
• 有腹腔游离气体证据且无法用近期穿刺或手术解释。
• 转移性疾病累及主要气道或血管（如肿瘤侵犯导致门静脉主干或腔静脉完全闭塞被排除；门静脉主干定义为脾静脉和肠系膜上静脉汇合处及其分叉为左右肝内分支）或大纵隔中央肿块（距隆突<30 mm）。
• 肝性脑病史。
• 当前有间质性肺炎或间质性肺病；需皮质类固醇治疗的间质性肺炎或肺病史；肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、尘肺、药物相关性肺炎、特发性肺炎，或筛查胸部CT显示有活动性肺炎且肺功能严重受损。 （允许有放射野内放射性肺炎史。） 活动性结核病。
• 活动性自身免疫疾病或有潜在复发风险的自身免疫病史（包括但不限于自身免疫性肝炎、间质性肺病、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进）。 仅需激素替代治疗的已控制甲状腺功能减退患者可入组。 无需全身治疗的皮肤病患者（白癜风、银屑病、脱发）、胰岛素控制的1型糖尿病患者或儿童期哮喘已完全缓解且成年后无需干预者可入组。 需支气管扩张剂医疗干预的哮喘被排除。
• 研究治疗开始前14天内因免疫抑制目的使用过免疫抑制剂或全身性皮质类固醇（>10 mg/天泼尼松或等效剂量）。
• 已知对任何单克隆抗体或抗血管生成靶向治疗有严重过敏反应。
• 研究治疗开始前4周内有严重感染，包括但不限于因感染住院、菌血症或严重肺炎；研究治疗开始前2周内使用过治疗性口服或静脉抗生素。 （接受预防性抗生素的患者符合条件。）
• 研究者判断存在任何其他可能影响研究结果或导致提前终止的状况，如酗酒、药物滥用、其他严重合并症（包括精神疾病）、显著实验室异常或损害患者安全的家庭/社会问题，将被排除。