Klinická studie kombinace iparomlimabu a tuvonralimabu s frukvitinibem a heterogenní radioterapií versus frukvitinib jako léčba třetí linie a následných linií u metastatického kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti ve věku 18 až 75 let (včetně).
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený primární kolorektální karcinom stadia IV.
• Ne více než 5 oligometastatických lézí, s metastázami obvykle omezenými na jeden nebo několik specifických orgánů (např. játra, plíce atd.) a metastatické léze jsou podle posouzení vyšetřovatele vhodné pro stereotaktickou radioterapii těla (SBRT).
• Selhání alespoň 2 předchozích linií standardní terapie (založené na fluorouracilu, oxaliplatina, irinotekan, bevacizumab, cetuximab).

Poznámka: Adjuvantní/neoadjuvantní terapie je povolena. Pokud dojde k recidivě během adjuvantní/neoadjuvantní terapie nebo do 6 měsíců po jejím dokončení, bude adjuvantní/neoadjuvantní terapie považována za první linii terapie pro pokročilé onemocnění.

• Alespoň jedna extrakraniální měřitelná léze splňující kritéria Response Evaluation Criteria in Solid Tumors verze 1.1 (RECIST v1.1).
• Předchozí radioterapie je povolena, ale musí být více než 4 týdny před zařazením do studie. Navíc léze vybrané pro radioterapii a hodnotitelné léze v této studii nesmí být léčeny radioterapií a předchozí radioterapie nesmí ovlivnit dávku záření na normální tkáně v této studii. (Poznámka: Pokud byla radioterapie podána před zařazením, musí být poskytnuty podrobné údaje o parametrech souvisejících s radioterapií.)
• Pokud subjekt podstoupil operaci, musí se před zahájením léčby plně zotavit z toxicit a komplikací chirurgického zákroku a zařazení bude zvažováno až po úplném zahojení rány.
• Výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skóre 0 až 1.
• Očekávané přežití ≥12 týdnů.

• Adekvátní funkce hlavních orgánů (bez použití jakýchkoli krevních složek nebo růstových faktorů buněk do 2 týdnů před zařazením), splňující následující požadavky:

  1. Funkce kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/l, počet bílých krvinek (WBC) ≥4,0×10⁹/l, počet krevních destiček ≥100×10⁹/l, hemoglobin (Hb) ≥90 g/l.
  2. Jaterní funkce: Sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×horní hranice normálu (ULN). Pokud je hladina sérového celkového bilirubinu >1,5×ULN, hladina přímého bilirubinu musí být ≤ULN; alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN (až 5×ULN u pacientů s jaterními metastázami).
  3. Renální funkce: Močovina v krvi (BUN) a sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN (s clearance kreatininu (CCr) ≥50 ml/min).
  4. Srdeční funkce: Normální srdeční funkce s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥50%.
  5. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN.
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí během studie a do 6 měsíců po posledním podání studijního léku dobrovolně používat účinné antikoncepční metody, jako je dvojitá bariérová antikoncepce, kondomy, perorální nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska atd. Všechny pacientky budou považovány za osoby s reprodukčním potenciálem, pokud nemají přirozenou menopauzu, umělou menopauzu nebo sterilizaci (např. hysterektomii, bilaterální adnexektomii, ozáření vaječníků atd.).

Kritéria pro vyloučení:

• Předchozí léčba anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 látkami nebo jinými experimentálními imunoterapeutickými látkami.
• Těžká autoimunitní onemocnění, včetně aktivního zánětlivého onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), revmatoidní artritidy, sklerodermie, systémového lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitidy (např. Wegenerova granulomatóza) atd.
• Symptomatické intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní infekční/neinfekční pneumonitida.
• Rizikové faktory pro střevní perforaci: aktivní divertikulitida, intraabdominální absces, gastrointestinální (GI) obstrukce, abdominální karcinom nebo jiné známé rizikové faktory pro střevní perforaci.
• Anamnéza jiných malignit; avšak pacienti s vyléčenými lokalizovanými nádory, jako je bazaliom kůže, dlaždicobuněčný karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu, mohou být zařazeni.
• Pacienti plánující podstoupit nebo kteří dříve podstoupili transplantaci orgánu nebo alogenní transplantaci kostní dřeně.
• Klinicky významný středně těžký až těžký ascites vyžadující terapeutickou paracentézu nebo drenáž, nebo Child-Pugh skóre >2 (kromě radiologicky detekovaného minimálního ascitu bez klinických příznaků); nekontrolovaný střední nebo velký pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek.
• Anamnéza gastrointestinálního krvácení nebo jednoznačná krvácivá tendence do 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně: vysoce rizikových nebo těžkých jícnových/žaludečních varixů, aktivních lokálních peptických vředových lézí, přetrvávajícího pozitivního testu na okultní krvácení ve stolici. (Pacienti s pozitivním vstupním testem na okultní krvácení ve stolici mohou být znovu testováni; pokud je stále pozitivní, je vyžadována ezofagogastroduodenoskopie (EGD). Pacienti s důkazem varixů s rizikem krvácení na EGD jsou vyloučeni.)
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu do 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Známé vrozené nebo získané poruchy srážlivosti krve (např. koagulopatie) nebo trombofilní tendence jako hemofilie; aktuálně užívající nebo nedávno užívající (do 10 dnů před studijní léčbou) plné dávky perorálních nebo injekčních antikoagulancií nebo trombolytik pro terapeutické účely. (Profylaktické užívání nízkých dávek aspirinu nebo nízkomolekulárního heparinu je povoleno.)
• Aktuálně užívající nebo nedávno užívající (do 10 dnů před studijní léčbou) aspirin (> 325 mg/den, maximální antiagregační dávka), dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel (≥75 mg) nebo cilostazol.
• Trombotické nebo embolické příhody do 6 měsíců před zahájením studijní léčby, jako je cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu), plicní embolie atd.
• Aktivní infekce, srdeční selhání, infarkt myokardu do 6 měsíců, nestabilní angina pectoris nebo nekontrolovaná arytmie.
• Jakákoli fyzická nebo klinická laboratorní abnormalita, která podle názoru vyšetřovatele může ovlivnit výsledky studie nebo zvýšit riziko komplikací léčby, nebo jiné nekontrolované zdravotní stavy.
• Pacienti vyžadující podle posouzení vyšetřovatele urgentní paliativní radioterapii nebo nouzovou operaci (komprese míchy, mozková hernie, patologická fraktura).
• Kojící nebo těhotné pacientky.
• Vrozené nebo získané imunodeficience včetně infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo anamnéza transplantace orgánu nebo alogenní transplantace kmenových buněk.
• Pacienti s psychiatrickými poruchami, zneužíváním návykových látek nebo sociálními problémy ovlivňujícími compliance, jak určí ošetřující lékař.
• Aktivní infekce včetně aktivní tuberkulózy je vyloučena. Pacienti s infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) mohou být zařazeni, pokud je onemocnění stabilní po antivirové terapii.
• Podání živých atenuovaných vakcín do 30 dnů před zařazením. (Poznámka: Injekční sezónní vakcíny proti chřipce jsou většinou inaktivované a povolené; intranazální formulace jsou obvykle živé atenuované a zakázané.)

• Špatně kontrolované srdeční příznaky nebo onemocnění včetně:

  1. Srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy ≥II nebo LVEF <50% na echokardiografii;
  2. Nestabilní angina pectoris;
  3. Infarkt myokardu do 1 roku před zahájením studijní léčby;
  4. Klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci;
  5. QTc interval >450 ms (muži) nebo >470 ms (ženy) vypočtený Fridericiovým vzorcem. (Pokud je QTc abnormální, mohou být provedena tři po sobě jdoucí měření v intervalech 2 minut a zprůměrována.)
• Hypertenze nedostatečně kontrolovaná antihypertenzní terapií (systolický krevní tlak ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg, na základě průměru z ≥2 měření). Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• Těžké cévní onemocnění do 6 měsíců před zahájením studijní léčby (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza).
• Těžká, nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená fraktura.
• Velký chirurgický výkon (kromě diagnostických výkonů) do 4 týdnů před zahájením studijní léčby, nebo očekávaný velký chirurgický výkon během studie.
• Neschopnost polykat tablety, syndrom malabsorpce nebo jakýkoli stav narušující gastrointestinální absorpci.
• Anamnéza střevní obstrukce nebo klinické známky/příznaky gastrointestinální obstrukce do 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně částečné obstrukce související se základním onemocněním vyžadující parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu.
• Pacienti s částečnou obstrukcí, obstrukčním syndromem nebo známkami/příznaky ileu při prvotní diagnóze mohou být zařazeni, pokud podstoupili definitivní (chirurgickou) léčbu vedoucí k vymizení příznaků.
• Důkaz intraabdominálního volného vzduchu nevysvětlitelný nedávnou paracentézou nebo operací.
• Metastatické onemocnění zahrnující hlavní dýchací cesty nebo cévy (např. úplná okluze hlavní portální žíly nebo vena cava v důsledku invaze nádoru je vyloučena; hlavní portální žíla je definována jako soutok slezinové a horní mezenterické žíly a její bifurkace na pravé a levé intrahepatální větve) nebo velká centrální mediastinální masa (<30 mm od kariny).
• Anamnéza jaterní encefalopatie.
• Aktuální intersticiální pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění; anamnéza intersticiální pneumonitidy nebo plicního onemocnění vyžadujícího léčbu kortikosteroidy; plicní fibróza, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), pneumokonióza, léky vyvolaná pneumonitida, idiopatická pneumonie nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT hrudníku s těžce narušenou plicní funkcí. (Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli je povolena.) Aktivní tuberkulóza.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění s potenciálem recidivy (včetně, ale ne omezeno na autoimunitní hepatitidu, intersticiální plicní onemocnění, uveitidu, enteritidu, hypofyzitidu, vaskulitidu, nefritidu, hypertyreózu). Pacienti s kontrolovanou hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci mohou být zařazeni. Pacienti s kožními onemocněními nevyžadujícími systémovou terapii (vitiligo, psoriáza, alopecie), kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na inzulinu nebo dětským astmatem v úplné remisi bez zásahu v dospělosti mohou být zařazeni. Astma vyžadující lékařský zásah s bronchodilatátory je vyloučeno.
• Užívání imunosupresiv nebo systémových kortikosteroidů (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) pro imunosupresivní účely do 14 dnů před zahájením studijní léčby.
• Známá závažná přecitlivělost na jakoukoli monoklonální protilátku nebo antiangiogenní cílenou terapii.
• Těžká infekce do 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale ne omezeno na hospitalizaci pro infekci, bakteriémii nebo těžkou pneumonii; terapeutická perorální nebo intravenózní antibiotika do 2 týdnů před zahájením studijní léčby. (Pacienti užívající profylaktická antibiotika jsou způsobilí.)
• Pacienti s jakýmikoli jinými stavy, které podle úsudku vyšetřovatele mohou ovlivnit výsledky studie nebo vést k předčasnému ukončení, jako je alkoholismus, zneužívání drog, jiná závažná komorbidita (včetně psychiatrických poruch), významné laboratorní abnormality nebo rodinné/sociální problémy ohrožující bezpečnost pacienta, budou vyloučeni.