Iparomlimab és Tuvonralimab kombinációjának klinikai vizsgálata Fruquintininnel és heterogén sugárterápiával szemben Fruquintininnal, mint harmadik és az azt követő vonalban alkalmazott kezelés a metastatikus vastag- és végbélrák esetén

Bevonási kritériumok:

• 18 és 75 év közötti (beleértve) betegek.
• Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt IV. stádiumú primer vastagbélrák.
• Legfeljebb 5 oligometasztatikus áttét, az áttétek jellemzően egy vagy néhány specifikus szervre korlátozódnak (pl. máj, tüdő stb.), és a vizsgálatvezető szerint a metastatikus elváltozások alkalmasak sztereotaktikus testi sugárterápiára (SBRT).
• Legalább 2 előző standard terápiás vonal kudarca (fluorouracil, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, cetuximab alapján).

Megjegyzés: Adjuváns/neoadjuváns terápia megengedett. Ha az adjuváns/neoadjuváns terápia alatt vagy annak befejezését követő 6 hónapon belül recidíva következik be, az adjuváns/neoadjuváns terápiát az előrehaladott betegség első vonalbeli kezelésének tekintjük.

• Legalább egy extrakraniális mérhető elváltozás, amely megfelel a Solid Tumorok Válaszértékelési Kritériumainak 1.1-es változatának (RECIST v1.1).
• Korábbi sugárkezelés megengedett, de a vizsgálatba való bevonástól számított több mint 4 héttel korábban kellett megtörténnie. Ezen felül, a sugárkezelésre kiválasztott és a vizsgálatban értékelhető elváltozásoknak nem szabad sugárkezelést kapniuk, és a korábbi sugárkezelés nem befolyásolhatja a jelen vizsgálatban alkalmazott sugárkezelés normál szöveti dózisát. (Megjegyzés: Ha a bevonás előtt sugárkezelést kapott, részletes sugárkezeléssel kapcsolatos paraméteradatokat kell szolgáltatni.)
• Ha a beteg műtéten esett át, teljesen fel kell épülnie a műtéti beavatkozás toxicitásából és szövődményeiből a kezelés megkezdése előtt, és a bevonást csak a seb teljes gyógyulása után lehet fontolóra venni.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot pontszáma 0 és 1 között.
• Várható élettartam ≥12 hét.

• A főbb szervek megfelelő funkciója (a bevonást megelőző 2 héten belül semmilyen vérkomponens vagy sejtnövekedési faktor használata nélkül), a következő követelményeknek megfelelően:

  1. Csontvelő funkció: Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1,5×10⁹/L, fehérvérsejt (WBC) szám ≥4,0×10⁹/L, vérlemezke szám ≥100×10⁹/L, hemoglobin (Hb) ≥90 g/L.
  2. Májfunkció: Szerum teljes bilirubin (TBIL) ≤1,5×normál felső határ (ULN). Ha a szerum teljes bilirubin szint >1,5×ULN, a direkt bilirubin szintnek ≤ULN-nek kell lennie; alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤2,5×ULN (májáttétes betegeknél legfeljebb 5×ULN).
  3. Vesefunkció: Vércukor (BUN) és szerum kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN (kreatinin clearance (CCr) ≥50 mL/perc mellett).
  4. Szívfunkció: Normál szívfunkció bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) ≥50%.
  5. Véralvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5×ULN, aktivált részleges tromboplasztin idő (APTT) ≤1,5×ULN.
• A gyermekvállalásra képes férfi vagy női betegeknek önkéntesen hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a vizsgálat alatt és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadását követő 6 hónapig, például dupla gátló fogamzásgátlást, óvszert, orális vagy injekciós fogamzásgátlókat, méhen belüli eszközöket stb. Minden női beteget gyermekvállalásra képesnek tekintünk, kivéve ha természetes menopauza, mesterséges menopauza vagy sterilizáció (pl. hiszterectomia, kétoldali adnexectomia, petefészkek sugárkezelése stb.) áll fenn.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 szer vagy más vizsgálati immunterápiás szer kezelés.
• Súlyos autoimmun betegségek, beleértve az aktív gyulladásos bélbetegségeket (Crohn-betegség, colitis ulcerosa), reumatoid artritiszt, szklerodermiát, szisztémás lupus erythematosust, autoimmun vasculitist (pl. Wegener-granulomatosis) stb.
• Tüneteket okozó intersticiális tüdőbetegség vagy aktív fertőző/nem fertőző pneumonitis.
• Bélperforáció kockázati tényezői: aktív diverticulitis, intraabdominalis abscesszus, gasztrointesztinális (GI) obstrukció, hasi daganat vagy egyéb ismert bélperforációs kockázati tényezők.
• Egyéb malignitások anamnézise; azonban gyógyult lokalizált tumorral rendelkező betegek, mint a bőr bazális sejtes karcinómája, a bőr squamous sejtes karcinómája, felszíni húgyhólyagrák, prosztata, méhnyak vagy mell in situ carcinómája bevonhatók.
• Szerv- vagy allogén csontvelő-transzplantációra tervezett vagy korábban ilyen beavatkozáson átesett betegek.
• Klinikailag jelentős közepes vagy súlyos ascites, amely terápiás paracentézist vagy drenázst igényel, vagy Child-Pugh pontszám >2 (kivéve a radiologikailag kimutatható minimális ascites klinikai tünetek nélkül); nem kontrollált közepes vagy nagy méretű mellkasi vagy pericardialis folyadékgyülem.
• Gasztrointesztinális vérzés anamnézise vagy határozott vérzési hajlam a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 6 hónapban, beleértve: magas kockázatú vagy súlyos nyelőcső-gyomor varices, aktív lokális fekélyes elváltozások, tartósan pozitív széklet rejtettvér vizsgálat. (Az alapvonalon pozitív széklet rejtettvér vizsgálatú betegek újravizsgálhatók; ha továbbra is pozitív, esophagogastroduodenoscopy (EGD) szükséges. Az EGD-n vérzési kockázatú varicest kimutató betegek ki vannak zárva.)
• Hasi fistula, gasztrointesztinális perforáció vagy intraabdominalis abscesszus anamnézise a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 6 hónapban.
• Ismert veleszületett vagy szerzett vérzési zavarok (pl. coagulopathia) vagy trombózishajlam, mint a hemophilia; jelenleg teljes dózisú orális vagy injekciós antikoagulánsokat vagy trombolitikus szereket használ terápiás célból, vagy ezeket a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 10 napon belül használta. (Az alacsony dózisú aspirin vagy alacsony molekulatömegű heparin profilaktikus használata megengedett.)
• Jelenleg aspirin (> 325 mg/nap, maximális antitrombocita dózis), dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel (≥75 mg) vagy cilostazol használata, vagy ezek használata a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 10 napon belül.
• Trombotikus vagy emboliás események a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 6 hónapban, mint agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti iszkémiás atakot, agyi vérzést, agyi infarktust), tüdőembolia stb.
• Aktív fertőzés, szívelégtelenség, szívinfarktus a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 6 hónapban, instabil angina pectoris vagy nem kontrollált aritmia.
• Bármely fizikai vagy klinikai laboratóriumi eltérés, amely a vizsgálatvezető véleménye szerint zavarhatja a vizsgálati eredményeket vagy növelheti a kezelési szövődmények kockázatát, vagy egyéb nem kontrollált orvosi állapotok.
• A vizsgálatvezető ítélete szerint sürgősségi palliatív sugárkezelést vagy vészsebészeti beavatkozást igénylő betegek (gerinccsatorna-kompresszió, agyherniáció, patológiai törés).
• Szoptatásban lévő vagy terhes női betegek.
• Veleszületett vagy szerzett immunhiányos állapotok, beleértve a humán immunhiány vírus (HIV) fertőzést, vagy szervátültetés vagy allogén őssejt-transzplantáció anamnézise.
• A kezelőorvos által meghatározott pszichiátriai zavarokkal, szerfogyasztással vagy megfelelési problémákkal járó társadalmi kérdésekkel küzdő betegek.
• Aktív fertőzés, beleértve az aktív tuberkulózist, ki van zárva. Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő betegek bevonhatók, ha a betegség stabil antivirális terápia után.
• Élő, gyengített védőoltások beadása a bevonást megelőző 30 napon belül. (Megjegyzés: Az injekciós szezonális influenza vakcinák jellemzően inaktiváltak és megengedettek; az orrba adható formulációk általában élő, gyengített vakcinák és tilosak.)

• Rosszul kontrollált szívtünetek vagy betegségek, beleértve:

  1. New York Heart Association (NYHA) ≥II. osztályú szívelégtelenség vagy LVEF <50% az echokardiográfián;
  2. Instabil angina pectoris;
  3. Szívinfarktus a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 1 évben;
  4. Klinikailag jelentős szupraventrikuláris vagy kamrai aritmia, amely kezelést vagy beavatkozást igényel;
  5. Fridericia formula szerint számított QTc intervallum >450 ms (férfiaknál) vagy >470 ms (nőknél). (Ha a QTc abnormális, három egymást követő mérés végezhető 2 perces időközönként és átlagolható.)
• Antihipertenzív terápiával nem megfelelően kontrollált hypertonia (szisztolés vérnyomás ≥140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥90 Hgmm, legalább 2 mérés átlaga alapján). Hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia anamnézise.
• Főérrendszeri betegség a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 6 hónapban (pl. sebészi javítást igénylő aortaaneurysma vagy közelmúltbeli perifériás arteriális trombózis).
• Súlyos, nem gyógyuló vagy felnyíló seb, aktív fekély vagy kezeletlen törés.
• Nagyobb sebészeti beavatkozás (diagnosztikus eljárások kivételével) a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 4 héten belül, vagy várható nagyobb sebészeti beavatkozás a vizsgálati időszak alatt.
• Tabletták lenyelésének képtelensége, malabszorpciós szindróma vagy bármilyen állapot, amely hátráltatja a gasztrointesztinális felszívódást.
• Bélobstrukció anamnézise vagy gasztrointesztinális obstrukció klinikai jelei/tünetei a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 6 hónapban, beleértve az alábetegséghez kapcsolódó részleges obstrukciót, amely parenterális hidratációt, parenterális táplálást vagy szondatáplálást igényel.
• A kezdeti diagnózisnál részleges obstrukcióval, obstrukciós szindrómával vagy ileus jeleivel/tüneteivel jelen lévő betegek bevonhatók, ha definitív (sebészeti) kezelést kaptak, amely a tünetek megszűnéséhez vezetett.
• Intraabdominalis szabad levegő kimutatása, amelyet nem magyaráz a közelmúltbeli paracentézis vagy sebészeti beavatkozás.
• Fő légutakat vagy ereket érintő metastatikus betegség (pl. a tumor invázió miatti fő májporta vena vagy vena cava teljes elzáródása ki van zárva; a fő májporta vena a lép- és felső mesenterica vena összefolyása és jobb-bal intrahepaticus ágakra való elágazása) vagy nagy központi mediastinális tömeg (<30 mm a carinától).
• Májencephalopathia anamnézise.
• Jelenlegi intersticiális pneumonitis vagy intersticiális tüdőbetegség; intersticiális pneumonitis vagy tüdőbetegség anamnézise, amely kortikoszteroid kezelést igényelt; tüdőfibrózis, organizálódó pneumonia (pl. bronchiolitis obliterans), pneumoconiosis, gyógyszerrel összefüggő pneumonitis, idiopathiás pneumonia vagy aktív pneumonitis jelei a szűrő mellkasi CT-n, súlyosan csökkent tüdőfunkcióval. (A sugárterületben korábban fellépő sugárpneumonitis anamnézise megengedett.) Aktív tuberkulózis.
• Aktív autoimmun betegség vagy autoimmun betegség anamnézise potenciális recidívával (beleértve, de nem kizárólagosan autoimmun hepatitis, intersticiális tüdőbetegség, uveitis, enteritis, hypophysitis, vasculitis, nephritis, hyperthyreosis). Kontrollált hypothyreosisben szenvedő betegek, akik csak hormonpótlást igényelnek, bevonhatók. Rendszeres terápiát nem igénylő bőrbetegségekkel (vitiligo, psoriasis, alopecia), kontrollált inzulinnal kezelt 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek vagy gyermekkori asztmában, amely teljes remisszióban van felnőttkori beavatkozás nélkül, bevonhatók. Orvosi beavatkozást igénylő, bronchusdilatátorral kezelt asztma ki van zárva.
• Immunszuppresszív szerek vagy szisztémás kortikoszteroidok (>10 mg/nap prednizon vagy ekvivalens) használata immunszuppressziós célból a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 14 napban.
• Ismert súlyos érzékenység bármely monoklonális antitestre vagy antiangiogenetikus célzott terápiára.
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan fertőzés miatti kórházi kezelést, bacteraemiát vagy súlyos pneumoniát; terápiás orális vagy intravénás antibiotikumok használata a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 2 héten belül. (A profilaktikus antibiotikumokat szedő betegek jogosultak.)
• Azokat a betegeket, akiknek bármely más állapota a vizsgálatvezető ítélete szerint befolyásolhatja a vizsgálati eredményeket vagy korai abbahagyáshoz vezethet, mint alkoholizmus, szerfogyasztás, egyéb súlyos komorbiditások (beleértve a pszichiátriai zavarokat), jelentős laboratóriumi eltérések vagy családi/társadalmi problémák, amelyek veszélyeztetik a beteg biztonságát, ki kell zárni.