Un estudio clínico de iparomlimab y tuvonralimab combinados con fruquintinib y radioterapia heterogénea frente a fruquintinib como tratamiento de tercera línea y líneas posteriores para el cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

• Pacientes de 18 a 75 años (inclusive).
• Cáncer colorrectal primario en estadio IV confirmado histológica o citológicamente.
• No más de 5 lesiones oligometastásicas, con metástasis generalmente limitadas a uno o pocos órganos específicos (p. ej., hígado, pulmón, etc.), y las lesiones metastásicas se consideran aptas para radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) por parte del investigador.
• Fracaso de al menos 2 líneas previas de terapia estándar (basada en fluorouracilo, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab, cetuximab).

Nota: Se permite terapia adyuvante/neoadyuvante. Si la recurrencia ocurre durante la terapia adyuvante/neoadyuvante o dentro de los 6 meses posteriores a su finalización, la terapia adyuvante/neoadyuvante se considerará como la terapia de primera línea para la enfermedad avanzada.

• Al menos una lesión extracraneal medible que cumpla con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1).
• Se permite radioterapia previa, pero debe haber transcurrido más de 4 semanas antes de la inscripción en el estudio. Además, las lesiones seleccionadas para radioterapia y las lesiones evaluables en este estudio no deben haber sido tratadas con radioterapia, y la radioterapia previa no debe afectar la dosis de radioterapia en el tejido normal en este estudio. (Nota: Si se recibió radioterapia antes de la inscripción, se deben proporcionar datos detallados de los parámetros relacionados con la radioterapia.)
• Si un sujeto se ha sometido a cirugía, debe haberse recuperado completamente de las toxicidades y complicaciones de la intervención quirúrgica antes del inicio del tratamiento, y se considerará la inscripción solo después de que la herida esté completamente cicatrizada.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) con puntuación de 0 a 1.
• Supervivencia esperada ≥12 semanas.

• Función adecuada de los órganos principales (sin uso de ningún componente sanguíneo o factores de crecimiento celular dentro de las 2 semanas previas a la inscripción), cumpliendo los siguientes requisitos:

  1. Función de la médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L, recuento de leucocitos (WBC) ≥4,0×10⁹/L, recuento de plaquetas ≥100×10⁹/L, hemoglobina (Hb) ≥90 g/L.
  2. Función hepática: Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5×límite superior de lo normal (ULN). Si el nivel de bilirrubina total sérica >1,5×ULN, el nivel de bilirrubina directa debe ser ≤ULN; alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5×ULN (hasta 5×ULN para pacientes con metástasis hepáticas).
  3. Función renal: Nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina sérica (Cr) ≤1,5×ULN (con tasa de aclaramiento de creatinina (CCr) ≥50 mL/min).
  4. Función cardíaca: Función cardíaca normal con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥50%.
  5. Función de coagulación: Relación normalizada internacional (INR) ≤1,5×ULN, tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5×ULN.
• Los pacientes masculinos o femeninos con potencial de procrear deben usar voluntariamente métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio, como anticoncepción de doble barrera, condones, anticonceptivos orales o inyectables, dispositivos intrauterinos, etc. Todas las pacientes femeninas se considerarán con potencial de procrear a menos que tengan menopausia natural, menopausia artificial o esterilización (p. ej., histerectomía, anexectomía bilateral, irradiación ovárica, etc.).

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con agentes anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 u otros agentes inmunoterapéuticos en investigación.
• Enfermedades autoinmunes graves, incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal activa (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), artritis reumatoide, esclerodermia, lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune (p. ej., granulomatosis de Wegener), etc.
• Enfermedad pulmonar intersticial sintomática o neumonía infecciosa/no infecciosa activa.
• Factores de riesgo de perforación intestinal: diverticulitis activa, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI), cáncer abdominal u otros factores de riesgo conocidos de perforación intestinal.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas; sin embargo, se pueden inscribir pacientes con tumores localizados curados como carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
• Pacientes que planean someterse o que han recibido previamente trasplante de órgano o médula ósea alogénica.
• Ascitis clínicamente significativa de moderada a grave que requiera paracentesis terapéutica o drenaje, o puntuación de Child-Pugh >2 (excepto ascitis mínima detectada radiológicamente sin síntomas clínicos); derrame pleural o pericárdico moderado o grande no controlado.
• Antecedentes de hemorragia gastrointestinal o tendencia hemorrágica definida dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, incluyendo: varices esofagogástricas de alto riesgo o graves, lesiones ulcerosas pépticas locales activas, prueba de sangre oculta en heces persistentemente positiva. (Los pacientes con sangre oculta en heces positiva en la línea base pueden ser reevaluados; si sigue siendo positiva, se requiere esofagogastroduodenoscopia (EGD). Se excluyen pacientes con evidencia en EGD de varices con riesgo de sangrado.)
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos conocidos (p. ej., coagulopatía) o tendencia trombótica como hemofilia; uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos al tratamiento del estudio) de anticoagulantes orales o inyectables a dosis completa o agentes trombolíticos con fines terapéuticos. (Se permite el uso profiláctico de aspirina en dosis baja o heparina de bajo peso molecular.)
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos al tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día, dosis antiplaquetaria máxima), dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel (≥75 mg) o cilostazol.
• Eventos trombóticos o embólicos dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar, etc.
• Infección activa, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio dentro de los 6 meses, angina inestable o arritmia no controlada.
• Cualquier anomalía física o de laboratorio clínico que, en opinión del investigador, pueda interferir con los resultados del estudio o aumentar el riesgo de complicaciones del tratamiento, u otras afecciones médicas no controladas.
• Pacientes que requieran radioterapia paliativa urgente o cirugía de emergencia (compresión medular, herniación cerebral, fractura patológica) según el criterio del investigador.
• Pacientes femeninas en período de lactancia o embarazadas.
• Trastornos de inmunodeficiencia congénitos o adquiridos incluyendo infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o antecedentes de trasplante de órgano o trasplante de células madre alogénico.
• Pacientes con trastornos psiquiátricos, abuso de sustancias o problemas sociales que afecten el cumplimiento, según lo determinado por el médico tratante.
• Se excluye la infección activa incluyendo tuberculosis activa. Se pueden inscribir pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) si la enfermedad está estable tras terapia antiviral.
• Administración de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días previos a la inscripción. (Nota: Las vacunas estacionales contra la influenza inyectables son mayormente inactivadas y están permitidas; las formulaciones intranasales suelen ser vivas atenuadas y están prohibidas.)

• Síntomas o enfermedades cardíacas mal controladas incluyendo:

  1. Insuficiencia cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) Clase ≥II o LVEF <50% en ecocardiografía;
  2. Angina inestable;
  3. Infarto de miocardio dentro de 1 año previo al inicio del tratamiento del estudio;
  4. Arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiera tratamiento o intervención;
  5. Intervalo QTc >450 ms (hombres) o >470 ms (mujeres) calculado por la fórmula de Fridericia. (Si el QTc es anormal, se pueden realizar tres mediciones consecutivas con intervalos de 2 minutos y promediarse.)
• Hipertensión no adecuadamente controlada por terapia antihipertensiva (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg, basado en el promedio de ≥2 mediciones). Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Enfermedad vascular mayor dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio (p. ej., aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente).
• Herida grave no cicatrizada o dehiscente, úlcera activa o fractura no tratada.
• Cirugía mayor (excepto procedimientos diagnósticos) dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o cirugía mayor esperada durante el período del estudio.
• Incapacidad para tragar tabletas, síndrome de malabsorción o cualquier afección que afecte la absorción gastrointestinal.
• Antecedentes de obstrucción intestinal o signos/síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, incluyendo obstrucción parcial relacionada con la enfermedad subyacente que requiera hidratación parenteral, nutrición parenteral o alimentación por sonda.
• Los pacientes que presenten obstrucción parcial, síndrome obstructivo o signos/síntomas de íleo en el diagnóstico inicial pueden ser inscritos si recibieron tratamiento definitivo (quirúrgico) que resultó en la resolución de los síntomas.
• Evidencia de aire libre intraabdominal no explicado por paracentesis reciente o cirugía.
• Enfermedad metastásica que involucre vías aéreas o vasos mayores (p. ej., se excluye la oclusión completa de la vena porta principal o vena cava debido a invasión tumoral; la vena porta principal se define como la confluencia de las venas esplénica y mesentérica superior y su bifurcación en ramas intrahepáticas derecha e izquierda) o masa mediastínica central grande (<30 mm de la carina).
• Antecedentes de encefalopatía hepática.
• Neumonitis intersticial o enfermedad pulmonar intersticial actual; antecedentes de neumonitis intersticial o enfermedad pulmonar que requirió tratamiento con corticosteroides; fibrosis pulmonar, neumonía organizativa (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumoconiosis, neumonitis relacionada con fármacos, neumonía idiopática o evidencia de neumonitis activa en la TC de tórax de cribado con función pulmonar gravemente deteriorada. (Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación.) Tuberculosis activa.
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune con posible recurrencia (incluyendo pero no limitado a hepatitis autoinmune, enfermedad pulmonar intersticial, uveítis, enteritis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo). Se pueden inscribir pacientes con hipotiroidismo controlado que solo requiera reemplazo hormonal. Se pueden inscribir pacientes con enfermedades de la piel que no requieran terapia sistémica (vitíligo, psoriasis, alopecia), diabetes mellitus tipo 1 controlada con insulina, o asma infantil en remisión completa sin intervención en la edad adulta. Se excluye el asma que requiera intervención médica con broncodilatadores.
• Uso de agentes inmunosupresores o corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente) con fines inmunosupresores dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Hipersensibilidad grave conocida a cualquier anticuerpo monoclonal o terapia dirigida antiangiogénica.
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, incluyendo pero no limitado a hospitalización por infección, bacteriemia o neumonía grave; antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. (Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos son elegibles.)
• Se excluirán los pacientes con cualquier otra condición que, según el criterio del investigador, pueda afectar los resultados del estudio o conducir a una interrupción prematura, como alcoholismo, abuso de drogas, otras comorbilidades graves (incluyendo trastornos psiquiátricos), anomalías significativas de laboratorio, o problemas familiares/sociales que comprometan la seguridad del paciente.