Een klinische studie van Iparomlimab en Tuvonralimab gecombineerd met Fruquintinib en heterogene radiotherapie versus Fruquintinib als derdelijns- en daaropvolgende behandeling voor uitgezaaide darmkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten van 18 tot en met 75 jaar.
• Histologisch of cytologisch bevestigd stadium IV primair colorectaal carcinoom.
• Niet meer dan 5 oligometastatische laesies, waarbij metastasen meestal beperkt zijn tot één of enkele specifieke organen (bijv. lever, long, enz.), en de metastatische laesies door de onderzoeker geschikt worden geacht voor stereotactische lichaamsradiotherapie (SBRT).
• Falen van minimaal 2 eerdere lijnen standaardtherapie (gebaseerd op fluorouracil, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, cetuximab).

Opmerking: Adjuvante/neoadjuvante therapie is toegestaan. Indien recidief optreedt tijdens adjuvante/neoadjuvante therapie of binnen 6 maanden na voltooiing ervan, wordt de adjuvante/neoadjuvante therapie beschouwd als de eerstelijnstherapie voor gevorderde ziekte.

• Minstens één extracraniële meetbare laesie die voldoet aan de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST v1.1).
• Eerdere radiotherapie is toegestaan, maar moet meer dan 4 weken voor studie-inschrijving hebben plaatsgevonden. Daarnaast moeten de voor radiotherapie geselecteerde laesies en de evalueerbare laesies in deze studie niet behandeld zijn met radiotherapie, en mag de eerdere radiotherapie de normale weefseldosis van radiotherapie in deze studie niet beïnvloeden. (Opmerking: Indien radiotherapie werd ontvangen voor inschrijving, moeten gedetailleerde radiotherapie-gerelateerde parametergegevens worden verstrekt.)
• Indien een proefpersoon een operatie heeft ondergaan, moet hij/zij volledig hersteld zijn van de toxiciteiten en complicaties van de chirurgische ingreep voor aanvang van de behandeling, en wordt inschrijving alleen overwogen nadat de wond volledig genezen is.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score van 0 tot 1.
• Verwachte overleving van ≥12 weken.

• Voldoende functie van de belangrijkste organen (geen gebruik van bloedcomponenten of celgroeifactoren binnen 2 weken voor inschrijving), voldoen aan de volgende vereisten:

  1. Beenmergfunctie: Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5×10⁹/L, witte bloedcellen (WBC) telling ≥4,0×10⁹/L, bloedplaatjestelling ≥100×10⁹/L, hemoglobine (Hb) ≥90 g/L.
  2. Leverfunctie: Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5×bovengrens normaal (ULN). Indien serum totaal bilirubine niveau >1,5×ULN, moet direct bilirubine niveau ≤ULN zijn; alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN (tot 5×ULN voor patiënten met levermetastasen).
  3. Nierfunctie: Bloedureumstikstof (BUN) en serumcreatinine (Cr) ≤1,5×ULN (met creatinineklaring (CCr) ≥50 mL/min).
  4. Hartfunctie: Normale hartfunctie met linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50%.
  5. Stollingsfunctie: Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN.
• Mannelijke of vrouwelijke patiënten met kinderwens moeten vrijwillig effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de studie en binnen 6 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel, zoals dubbele barrière-anticonceptie, condooms, orale of injecteerbare anticonceptiva, intra-uteriene apparaten, enz. Alle vrouwelijke patiënten worden beschouwd als vruchtbaar, tenzij ze natuurlijke menopauze, kunstmatige menopauze of sterilisatie hebben ondergaan (bijv. hysterectomie, bilaterale adnexectomie, ovariumbestraling, enz.).

Exclusiecriteria:

• Eerdere behandeling met anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 middelen of andere experimentele immunotherapeutische middelen.
• Ernstige auto-immuunziekten, waaronder actieve inflammatoire darmziekte (ziekte van Crohn, colitis ulcerosa), reumatoïde artritis, sclerodermie, systemische lupus erythematosus, auto-immuun vasculitis (bijv. ziekte van Wegener), enz.
• Symptomatische interstitiële longziekte of actieve infectieuze/niet-infectieuze pneumonitis.
• Risicofactoren voor darmperforatie: actieve diverticulitis, intra-abdominal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie, abdominale kanker, of andere bekende risicofactoren voor darmperforatie.
• Geschiedenis van andere maligniteiten; echter, patiënten met genezen gelokaliseerde tumoren zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst kunnen worden ingeschreven.
• Patiënten die van plan zijn om orgaan- of allogene beenmergtransplantatie te ondergaan of dit eerder hebben ontvangen.
• Klinisch significante matige tot ernstige ascites die therapeutische paracentese of drainage vereisen, of Child-Pugh score >2 (behalve radiologisch gedetecteerde minimale ascites zonder klinische symptomen); ongecontroleerd matig of groot pleuraal vocht of pericardiaal vocht.
• Geschiedenis van gastro-intestinale bloeding of duidelijke bloedingsneiging binnen 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling, inclusief: hoog-risico of ernstige slokdarm-maag varices, actieve lokale peptische ulcer laesies, aanhoudend positieve fecaal occult bloedtest. (Patiënten met positief basisfecaal occult bloed kunnen opnieuw worden getest; indien nog steeds positief, is oesofagogastroduodenoscopie (OGD) vereist. Patiënten met OGD-bewijs van bloeding-risico varices worden uitgesloten.)
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling.
• Bekende aangeboren of verworven bloedingsstoornissen (bijv. coagulopathie) of trombotische neiging zoals hemofilie; huidig gebruik of recent gebruik (binnen 10 dagen voor studiebehandeling) van volle dosis orale of injecteerbare anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden. (Profylactisch gebruik van lage dosis aspirine of laagmoleculair gewicht heparine is toegestaan.)
• Huidig gebruik of recent gebruik (binnen 10 dagen voor studiebehandeling) van aspirine (> 325 mg/dag, maximale antiplatelet dosis), dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel (≥75 mg) of cilostazol.
• Trombotische of embolische gebeurtenissen binnen 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanval, hersenbloeding, herseninfarct), longembolie, enz.
• Actieve infectie, hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden, instabiele angina, of ongecontroleerde aritmie.
• Enige fysieke of klinische laboratoriumafwijking die naar mening van de onderzoeker de studieresultaten kan verstoren of het risico op behandelingscomplicaties kan verhogen, of andere ongecontroleerde medische aandoeningen.
• Patiënten die dringende palliatieve radiotherapie of spoedoperatie (ruggenmergcompressie, cerebrale herniatie, pathologische fractuur) vereisen zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Borstvoeding gevende of zwangere vrouwelijke patiënten.
• Aangeboren of verworven immunodeficiëntie stoornissen inclusief humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie, of geschiedenis van orgaantransplantatie of allogene stamceltransplantatie.
• Patiënten met psychiatrische stoornissen, middelenmisbruik of sociale problemen die de therapietrouw beïnvloeden, zoals bepaald door de behandelend arts.
• Actieve infectie inclusief actieve tuberculose is uitgesloten. Patiënten met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie kunnen worden ingeschreven indien de ziekte stabiel is na antivirale therapie.
• Toediening van levend verzwakte vaccins binnen 30 dagen voor inschrijving. (Opmerking: Injecteerbare seizoensgriepvaccins zijn meestal geïnactiveerd en toegestaan; intranasale formuleringen zijn meestal levend verzwakt en verboden.)

• Slecht gecontroleerde cardiale symptomen of ziekten inclusief:

  1. New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥II hartfalen of LVEF <50% op echocardiografie;
  2. Instabiele angina;
  3. Myocardinfarct binnen 1 jaar voor aanvang van de studiebehandeling;
  4. Klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmie die behandeling of interventie vereist;
  5. QTc-interval >450 ms (mannen) of >470 ms (vrouwen) berekend met Fridericia-formule. (Indien QTc abnormaal is, kunnen drie opeenvolgende metingen met 2-minuten intervallen worden uitgevoerd en gemiddeld.)
• Hypertensie niet adequaat gecontroleerd door antihypertensieve therapie (systolische bloeddruk ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg, gebaseerd op gemiddelde van ≥2 metingen). Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
• Grote vaatziekte binnen 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgische reparatie vereist of recente perifere arteriële trombose).
• Ernstige, niet-genezende of openscheurende wond, actieve ulcus of onbehandelde fractuur.
• Grote operatie (behalve diagnostische procedures) binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling, of verwachte grote operatie tijdens de studieperiode.
• Onvermogen om tabletten in te slikken, malabsorptiesyndroom, of enige aandoening die gastro-intestinale absorptie belemmert.
• Geschiedenis van darmobstructie of klinische tekenen/symptomen van gastro-intestinale obstructie binnen 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling, inclusief partiële obstructie gerelateerd aan onderliggende ziekte die parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding vereist.
• Patiënten die bij initiële diagnose partiële obstructie, obstructiesyndroom of tekenen/symptomen van ileus vertonen, kunnen worden ingeschreven indien ze definitieve (chirurgische) behandeling hebben ontvangen resulterend in oplossing van symptomen.
• Bewijs van intra-abdominale vrije lucht niet verklaard door recente paracentese of operatie.
• Metastatische ziekte die de grote luchtwegen of bloedvaten aantast (bijv. volledige occlusie van hoofdvena portae of vena cava door tumorinvasie is uitgesloten; hoofdvena portae wordt gedefinieerd als de samenvloeiing van milt- en bovenste mesenteriale venen en zijn bifurcatie in rechter en linker intrahepatische takken) of grote centrale mediastinale massa (<30 mm van carina).
• Geschiedenis van hepatische encefalopathie.
• Huidige interstitiële pneumonitis of interstitiële longziekte; geschiedenis van interstitiële pneumonitis of longziekte die corticosteroidbehandeling vereiste; pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), pneumoconiose, geneesmiddel-gerelateerde pneumonitis, idiopathische pneumonie, of bewijs van actieve pneumonitis op screening thorax CT met ernstig verminderde longfunctie. (Geschiedenis van stralingspneumonitis in bestralingsveld is toegestaan.) Actieve tuberculose.
• Actieve auto-immuunziekte of geschiedenis van auto-immuunziekte met potentieel recidief (inclusief maar niet beperkt tot auto-immuun hepatitis, interstitiële longziekte, uveïtis, enteritis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie). Patiënten met gecontroleerde hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereisen, kunnen worden ingeschreven. Patiënten met huidziekten die geen systemische therapie vereisen (vitiligo, psoriasis, alopecia), gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op insuline, of kinderastma in volledige remissie zonder volwassen interventie kunnen worden ingeschreven. Astma die medische interventie met bronchusverwijders vereist, is uitgesloten.
• Gebruik van immunosuppressiva of systemische corticosteroïden (>10 mg/dag prednison of equivalent) voor immunosuppressieve doeleinden binnen 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling.
• Bekende ernstige overgevoeligheid voor enig monoklonaal antilichaam of anti-angiogene doelgerichte therapie.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor infectie, bacteriëmie, of ernstige pneumonie; therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling. (Patiënten die profylactische antibiotica ontvangen, zijn in aanmerking.)
• Patiënten met enige andere omstandigheden die naar oordeel van de onderzoeker de studieresultaten kunnen beïnvloeden of leiden tot voortijdige beëindiging, zoals alcoholisme, drugsverslaving, andere ernstige comorbiditeiten (inclusief psychiatrische stoornissen), significante laboratoriumafwijkingen, of familie/sociale problemen die de patiëntveiligheid in gevaar brengen, zullen worden uitgesloten.