En klinisk studie av Iparomlimab och Tuvonralimab kombinerat med Fruquintinib och heterogen strålbehandling jämfört med Fruquintinib som tredje linjens och efterföljande linjers behandling för metastaserad kolorektalcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter i åldern 18 till 75 år (inklusive).
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad stadium IV primär kolorektalcancer.
• Inte fler än 5 oligometastatiska lesioner, med metastaser vanligtvis begränsade till ett eller några specifika organ (t.ex. lever, lunga, etc.), och metastatiska lesioner bedöms som lämpliga för stereotaktisk kroppsstrålbehandling (SBRT) av undersökaren.
• Misslyckande med minst 2 tidigare linjer av standardterapi (baserad på fluorouracil, oxaliplatin, irinotekan, bevacizumab, cetuximab).

Obs: Adjuvant/neoadjuvant terapi är tillåten. Om återfall inträffar under adjuvant/neoadjuvant terapi eller inom 6 månader efter dess avslutande, kommer adjuvant/neoadjuvant terapin att betraktas som första linjens terapi för avancerad sjukdom.

• Minst en extrakraniell mätbar lesion som uppfyller Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1).
• Tidigare strålbehandling är tillåten, men den måste vara mer än 4 veckor före studieinträde. Dessutom måste lesioner valda för strålbehandling och utvärderbara lesioner i denna studie vara obehandlade med strålbehandling, och den tidigare strålbehandlingen får inte påverka normalvävnadsdos av strålbehandling i denna studie. (Obs: Om strålbehandling mottogs före inträde, måste detaljerade strålbehandlingsrelaterade parameterdata tillhandahållas.)
• Om en försöksperson har genomgått kirurgi måste han/hon ha återhämtat sig helt från toxiciteter och komplikationer av kirurgiskt ingrepp före behandlingsstart, och inträde kommer endast att övervägas efter att såret helt läkt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng 0 till 1.
• Förväntad överlevnad ≥12 veckor.

• Tillräcklig funktion av större organ (ingen användning av några blodkomponenter eller celltillväxtfaktorer inom 2 veckor före inträde), som uppfyller följande krav:

  1. Benmärgsfunktion: Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1,5×10⁹/L, vit blodkropp (WBC) antal ≥4,0×10⁹/L, trombocytantal ≥100×10⁹/L, hemoglobin (Hb) ≥90 g/L.
  2. Leverfunktion: Serumbilirubin (TBIL) ≤1,5×övre normalgräns (ULN). Om serumbilirubinnivå >1,5×ULN, måste direkt bilirubinnivå vara ≤ULN; alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5×ULN (upp till 5×ULN för patienter med levermetastaser).
  3. Njurfunktion: Blodkväve (BUN) och serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN (med kreatininclearance (CCr) ≥50 mL/min).
  4. Hjärtfunktion: Normal hjärtfunktion med vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≥50%.
  5. Koagulationsfunktion: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5×ULN, aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN.
• Manliga eller kvinnliga patienter med barnafödande potential måste frivilligt använda effektiva preventivmedel under studien och inom 6 månader efter sista studieläkemedelsadministration, såsom dubbla barriärpreventivmedel, kondomer, orala eller injicerbara preventivmedel, intrauterina enheter, etc. Alla kvinnliga patienter anses ha barnafödande potential om de inte har naturlig menopaus, artificiell menopaus eller sterilisering (t.ex. hysterektomi, bilateral adnexektomi, äggstocksbestrålning, etc.).

Exklusionskriterier:

• Tidig behandling med anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 medel, eller andra experimentella immunterapeutiska medel.
• Allvarliga autoimmuna sjukdomar, inklusive aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom, ulcerös kolit), reumatoid artrit, sklerodermi, systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulit (t.ex. Wegeners granulomatos), etc.
• Symptomatisk interstitiell lungsjukdom eller aktiv infektions-/icke-infektiös pneumonit.
• Riskfaktorer för tarmperforation: aktiv divertikulit, intraabdominell abscess, gastrointestinal (GI) obstruktion, abdominal cancer, eller andra kända riskfaktorer för tarmperforation.
• Historia av andra maligniteter; dock kan patienter med botade lokala tumörer som basalcancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, carcinoma in situ i prostata, cervix eller bröst inkluderas.
• Patienter som planerar att genomgå eller tidigare har mottagit organ- eller allogen benmärgstransplantation.
• Kliniskt signifikant måttlig till svår ascites som kräver terapeutisk paracentes eller dränage, eller Child-Pugh poäng >2 (förutom radiologiskt detekterad minimal ascites utan kliniska symptom); okontrollerad måttlig eller stor pleuralvätska eller perikardialvätska.
• Historia av gastrointestinal blödning eller definitiv blödningstendens inom 6 månader före studibehandlingsstart, inklusive: högrisk eller svår esofagogastrisk varix, aktiv lokal peptisk ulcerös lesion, ihållande positivt fekalt okkult blodtest. (Patienter med positivt baslinjefekalt okkult blod kan testas om; om fortfarande positiv krävs esofagogastroduodenoskopi (EGD). Patienter med EGD-bevis på blödningsriskvarix exkluderas.)
• Historia av abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominell abscess inom 6 månader före studibehandlingsstart.
• Känd medfödd eller förvärvad blödningsrubbning (t.ex. koagulopati) eller trombostendens som hemofili; för närvarande använder eller nyligen har använt (inom 10 dagar före studibehandling) full dos oral eller injicerbar antikoagulant eller trombolytiskt medel för terapeutiska syften. (Profylaktisk användning av lågdos aspirin eller lågmolekylär heparin är tillåten.)
• För närvarande använder eller nyligen har använt (inom 10 dagar före studibehandling) aspirin (> 325 mg/dag, maximal antiplateletdos), dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel (≥75 mg), eller cilostazol.
• Trombotiska eller emboliska händelser inom 6 månader före studibehandlingsstart, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive transient ischemisk attack, cerebral blödning, cerebral infarkt), lungemboli, etc.
• Aktiv infektion, hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader, instabil angina, eller okontrollerad arytmi.
• Någon fysisk eller klinisk laboratorieavvikelse som, enligt undersökarens bedömning, kan störa studieutfall eller öka risken för behandlingskomplikationer, eller andra okontrollerade medicinska tillstånd.
• Patienter som kräver akut palliativ strålbehandling eller akutkirurgi (ryggmärgskompression, cerebral herniation, patologisk fraktur) enligt undersökarens bedömning.
• Amnande eller gravida kvinnliga patienter.
• Medfödda eller förvärvade immundefekttillstånd inklusive humant immunbristvirus (HIV) infektion, eller historia av organtransplantation eller allogen stamcellstransplantation.
• Patienter med psykiska störningar, substansmissbruk eller sociala problem som påverkar följsamhet, enligt behandlande läkares bedömning.
• Aktiv infektion inklusive aktiv tuberkulos exkluderas. Patienter med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion kan inkluderas om sjukdomen är stabil efter antiviral terapi.
• Administration av levande försvagade vacciner inom 30 dagar före inträde. (Obs: Injektionsbara säsongsbundna influensavacciner är mestadels inaktiverade och tillåtna; intranasala formuleringar är vanligtvis levande försvagade och förbjudna.)

• Dåligt kontrollerade hjärtrelaterade symptom eller sjukdomar inklusive:

  1. New York Heart Association (NYHA) Klass ≥II hjärtsvikt eller LVEF <50% på ekokardiografi;
  2. Instabil angina;
  3. Hjärtinfarkt inom 1 år före studibehandlingsstart;
  4. Kliniskt signifikant supraventrikulär eller ventrikulär arytmi som kräver behandling eller intervention;
  5. QTc-intervall >450 ms (män) eller >470 ms (kvinnor) beräknat med Fridericia formel. (Om QTc är abnormalt, kan tre på varandra följande mätningar med 2-minutersintervall utföras och medelvärdet beräknas.)
• Hypertoni som inte adekvat kontrolleras av antihypertensiv terapi (systoliskt blodtryck ≥140 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg, baserat på medelvärde av ≥2 mätningar). Historia av hypertonikris eller hypertonisk encefalopati.
• Större vaskulär sjukdom inom 6 månader före studibehandlingsstart (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos).
• Svår, icke-läkande eller dehiscent sår, aktiv ulceration, eller obehandlad fraktur.
• Större kirurgi (förutom diagnostiska procedurer) inom 4 veckor före studibehandlingsstart, eller förväntad större kirurgi under studieperioden.
• Oförmåga att svälja tabletter, malabsorptionssyndrom, eller något tillstånd som försämrar gastrointestinal absorption.
• Historia av tarmobstruktion eller kliniska tecken/symptom på gastrointestinal obstruktion inom 6 månader före studibehandlingsstart, inklusive partiell obstruktion relaterad till underliggande sjukdom som kräver parenteral hydrering, parenteral nutrition, eller sondmatning.
• Patienter som presenterar med partiell obstruktion, obstruktionssyndrom, eller tecken/symptom på ileus vid initial diagnos kan inkluderas om de fick definitiv (kirurgisk) behandling som resulterade i upplösning av symptom.
• Bevis på intraabdominellt fritt luft som inte förklaras av nyligen paracentes eller kirurgi.
• Metastatisk sjukdom som involverar större luftvägar eller kärl (t.ex. komplett ocklusion av huvudportven eller vena cava på grund av tumörinvasion exkluderas; huvudportven definieras som konfluens av splenisk och superior mesenterisk ven och dess bifurkation till höger och vänster intrahepatiska grenar) eller stor central mediastinal massa (<30 mm från carina).
• Historia av hepatisk encefalopati.
• Nuvarande interstitiell pneumonit eller interstitiell lungsjukdom; historia av interstitiell pneumonit eller lungsjukdom som kräver kortikosteroidbehandling; lungfibros, organiserande pneumoni (t.ex. bronkiolitis obliterans), pneumokonios, läkemedelsrelaterad pneumonit, idiopatisk pneumoni, eller bevis på aktiv pneumonit på screening bröst-CT med svårt nedsatt lungfunktion. (Historia av strålningspneumonit i strålfält är tillåten.) Aktiv tuberkulos.
• Aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom med potentiell återkomst (inklusive men inte begränsat till autoimmun hepatit, interstitiell lungsjukdom, uveit, enterit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hyperthyreos). Patienter med kontrollerad hypotyreos som endast kräver hormonersättning kan inkluderas. Patienter med hudsjukdomar som inte kräver systemisk terapi (vitiligo, psoriasis, alopeci), kontrollerad typ 1 diabetes mellitus på insulin, eller barndomsastma i fullständig remission utan vuxenintervention kan inkluderas. Astma som kräver medicinsk intervention med bronkodilatorer exkluderas.
• Användning av immunsuppressiva medel eller systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller ekvivalent) för immunsuppressiva syften inom 14 dagar före studibehandlingsstart.
• Känd svår överkänslighet mot något monoklonalt antikropp eller antiangiogen målinriktad terapi.
• Svår infektion inom 4 veckor före studibehandlingsstart, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för infektion, bakteriemi, eller svår pneumoni; terapeutisk oral eller intravenös antibiotika inom 2 veckor före studibehandlingsstart. (Patienter som tar profylaktisk antibiotika är berättigade.)
• Patienter med några andra förhållanden som, enligt undersökarens bedömning, kan påverka studieutfall eller leda till förtidig avbrott, såsom alkoholism, drogmissbruk, andra allvarliga komorbiditeter (inklusive psykiska störningar), signifikanta laboratorieavvikelser, eller familj-/sociala problem som äventyrar patientsäkerhet, kommer att exkluderas.