Iparomlimabin ja tuvonralimabin yhdistelmän tutkimus fruquintinabin ja heterogeenisen radioterapian kanssa verrattuna fruquintinabiiniin kolmannen linjan ja sitä seuraavien linjojen hoidossa etäpesäkkeiselle paksusuolen syövälle

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joiden ikä on 18–75 vuotta (mukaan lukien).
• Histologisesti tai sytologisesti varmennettu primaari paksusuolen syöpä vaiheessa IV.
• Enintään 5 oligometastaattista leesiota, joissa metastasit ovat yleensä rajoittuneet yhteen tai muutamaan erityiseen elimeen (esim. maksa, keuhkot jne.), ja metastasileesioiden katsotaan soveltuvan stereotaktiseen kehon sädehoitoon (SBRT) tutkijan arvion mukaan.
• Vähintään kahden aiemman standardihoidon (perustuen fluorourasiiliin, oksaliplatiiniin, irinotekaaniin, bevatsusumabiin, setuksisumabiin) epäonnistuminen.

Huomio: Adjuvantti-/neoadjuvanttihoidot ovat sallittuja. Jos uusiutuma esiintyy adjuvantti-/neoadjuvanttihoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa sen päättymisestä, adjuvantti-/neoadjuvanttihoidon katsotaan olevan ensimmäinen linjan hoito edenneelle sairaudelle.

• Vähintään yksi aivokudosta ulkopuolinen mitattava leesio, joka täyttää Response Evaluation Criteria in Solid Tumors -kriteeristön version 1.1 (RECIST v1.1).
• Aiempi sädehoito on sallittu, mutta sen on oltava yli 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista. Lisäksi tässä tutkimuksessa sädehoitoon valitut leesiot ja arvioitavat leesiot eivät saa olla saaneet sädehoitoa, eikä aiemman sädehoidon saa vaikuttaa tämän tutkimuksen sädehoidon normaaliin kudosannokseen. (Huomio: Jos sädehoitoa on saatu ennen tutkimukseen osallistumista, on annettava yksityiskohtaiset sädehoitoon liittyvät parametritiedot.)
• Jos koehenkilö on käynyt läpi leikkauksen, hänen on täysin toiputtava leikkausväliintulon myrkytyksistä ja komplikaatioista ennen hoidon alkamista, ja osallistuminen harkitaan vasta, kun haava on täysin parantunut.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykypistemäärä 0–1.
• Odotettu elinaika ≥12 viikkoa.

• Riittävä pääelinten toiminta (ei veren osia tai solukasvutekijöitä 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista), täyttäen seuraavat vaatimukset:

  1. Luuston toiminta: Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) ≥1,5×10⁹/l, valkosolujen (WBC) lukumäärä ≥4,0×10⁹/l, verihiutaleiden lukumäärä ≥100×10⁹/l, hemoglobiini (Hb) ≥90 g/l.
  2. Maksan toiminta: Seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5×normaalin ylärajan (ULN). Jos seerumin kokonaisbilirubiinitaso >1,5×ULN, suoran bilirubiinin tason on oltava ≤ULN; alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤2,5×ULN (jopa 5×ULN potilaille, joilla on maksan metastaseja).
  3. Munuaisten toiminta: Veren urean typpi (BUN) ja seerumin kreatiniini (Cr) ≤1,5×ULN (kreatiniinin puhdistumisnopeuden (CCr) ollessa ≥50 ml/min).
  4. Sydämen toiminta: Normaali sydämen toiminta vasemman kammion poiskuljetusosuuden (LVEF) ollessa ≥50 %.
  5. Hyytymistoiminta: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5×ULN, aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5×ULN.
• Miehet tai naiset, joilla on lisääntymiskyky, on käytettävä vapaaehtoisesti tehokkaita ehkäisykeinoja tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, kuten kaksinkertaista este-ehkäisyä, kondomeita, suun kautta tai injektoitavia ehkäisylääkkeitä, kohdun sisäisiä ehkäisylaitteita jne. Kaikkia naispotilaita pidetään lisääntymiskykyisinä, elleivät he ole luonnollisen menopaussin, keinotekoisen menopaussin tai sterilisaation (esim. kohdunpoisto, molempien munasarjojen poisto, munasarjojen sädehoito jne.) vuoksi.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito anti-PD-1/PD-L1-, anti-CTLA-4-lääkkeillä tai muilla kokeellisilla immunoterapialääkkeillä.
• Vakavat autoimmuunisairaudet, mukaan lukien aktiiviset tulehdukselliset suolistosairaudet (Crohnin tauti, haavainen paksusuolentulehdus), nivelreuma, skleroderma, systeeminen lupus erythematosus, autoimmuuni vaskuliitti (esim. Wegenerin granulomatoosi) jne.
• Oireileva interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen infektiivinen/ei-infektiivinen keuhkokuume.
• Suolen perforaation riskitekijät: aktiivinen divertikuliitti, vatsaontelon absessi, ruoansulatuskanavan (GI) obstruktio, vatsan syöpä tai muut tunnetut suolen perforaation riskitekijät.
• Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia; kuitenkin potilaat, joilla on parantuneita paikallisia kasvaimia, kuten ihon basaliosolusyöpä, ihon levyepiteelisolu-syöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhasen, kohdunkaulan tai rinnan in situ -karsinooma, voidaan sisällyttää.
• Potilaat, jotka suunnittelevat käyvänsä läpi tai ovat aiemmin saaneet elinsiirron tai allogeenisen luuydinsiirron.
• Kliinisesti merkittävä keskivaikea tai vaikea vatsan neste, joka vaatii terapeuttista parasenteesia tai dreeniä, tai Child-Pugh-pistemäärä >2 (pois lukien radiologisesti havaittu minimaalinen vatsan neste ilman kliinisiä oireita); hallitsematon keskivaikea tai suuri pleuraefuusio tai perikardiaefuusio.
• Ruoansulatuskanavan verenvuodon historia tai selvä verenvuototaipumus 6 kuukauden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, mukaan lukien: korkean riskin tai vaikeat ruokatorven/mahan suonet, aktiiviset paikalliset mahahaavaesioniit, jatkuva positiivinen ulosten piilevä verikoe. (Potilaat, joilla on positiivinen perustason ulosten piilevä verikoe, voidaan testata uudelleen; jos se on edelleen positiivinen, tarvitaan ruokatorven-maha-kaksitoiminen tähystys (EGD). Potilaat, joilla on EGD-todisteita verenvuotoriskin aiheuttavista suonista, suljetaan pois.)
• Vatsan fistelin, ruoansulatuskanavan perforaation tai vatsaontelon absessin historia 6 kuukauden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
• Tunnetut synnynnäiset tai hankitut verenvuotohäiriöt (esim. koagulopatia) tai tromboositaipumus, kuten hemofilia; tällä hetkellä käytössä olevat tai äskettäin käytetyt (10 päivän kuluessa ennen tutkimushoitoa) täyden annoksen suun kautta tai injektoitavat antikoagulantit tai trombolyytit terapeuttisiin tarkoituksiin. (Profilaktinen pienen annoksen aspiriinin tai matalan molekyylipainon hepariinin käyttö on sallittua.)
• Tällä hetkellä käytössä olevat tai äskettäin käytetyt (10 päivän kuluessa ennen tutkimushoitoa) aspiriini (>325 mg/päivä, suurin verihiutaleiden estodose), dipyridamoli, tiklopidiini, klopidogreeli (≥75 mg) tai silostatsoli.
• Tromboottiset tai emboliset tapahtumat 6 kuukauden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivojen verenvuoto, aivoinfarkti), keuhkoembolia jne.
• Aktiivinen infektio, sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden kuluessa, epävakaa rintakipu tai hallitsematon rytmihäiriö.
• Mikä tahansa fyysinen tai kliininen laboratoriohäiriö, joka tutkijan mielestä saattaa häiritä tutkimustuloksia tai lisätä hoitokomplikaatioiden riskiä, tai muut hallitsemattomat lääketieteelliset tilat.
• Potilaat, jotka tutkijan arvion mukaan vaativat kiireellistä palliatiivista sädehoitoa tai hätäleikkausta (selkäydinpuristus, aivon pullistuma, patologinen murtuma).
• Imetys- tai raskaana olevat naispotilaat.
• Syntyneet tai hankitut immuniteettipuutokset, mukaan lukien HI-virus (HIV) -infektio, tai elinsiirron tai allogeenisen kantasolusiirron historia.
• Mielenterveyden häiriöt, päihderiippuvuus tai sosiaaliset ongelmat, jotka vaikuttavat yhteistyöhaluun hoitavan lääkärin määrittämänä.
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien aktiivinen tuberkuloosi, suljetaan pois. Hepatitis B -virus (HBV) tai hepatitis C -virus (HCV) -infektion saaneet potilaat voidaan sisällyttää, jos sairaus on vakaa antiviraalisen hoidon jälkeen.
• Elävien heikennettyjen rokotteiden antaminen 30 päivän kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista. (Huomio: Injektoitavat kausi-influenssarokotteet ovat useimmiten inaktivoituja ja sallittuja; nenän kautta annettavat muodot ovat yleensä eläviä heikennettyjä ja kiellettyjä.)

• Huonosti hallitut sydänoireet tai -sairaudet, mukaan lukien:

  1. New York Heart Association (NYHA) luokan ≥II sydämen vajaatoiminta tai LVEF <50 % ekoardiografiassa;
  2. Epävakaa rintakipu;
  3. Sydäninfarkti 1 vuoden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta;
  4. Kliinisesti merkittävät yläkammio- tai kammiorytmihäiriöt, jotka vaativat hoitoa tai väliintuloa;
  5. QTc-väli >450 ms (miehillä) tai >470 ms (naisilla) Friderician kaavalla laskettuna. (Jos QTc on poikkeava, voidaan suorittaa kolme peräkkäistä mittausta 2 minuutin välein ja laskea keskiarvo.)
• Verenpainelääkityksellä riittämättömästi hallittu hypertensio (systolinen verenpaine ≥140 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg, perustuen ≥2 mittauksen keskiarvoon). Hypertensiivisen kriisin tai hypertensiivisen enkefalopatian historia.
• Suuret verisuonisairaudet 6 kuukauden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta, tai äskettäinen perifeerinen arteriaalinen tromboosi).
• Vakaa, paranematon tai avautuva haava, aktiivinen haavaava esioni tai hoitamaton murtuma.
• Suuri leikkaus (diagnostisia toimenpiteitä lukuun ottamatta) 4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, tai odotettu suuri leikkaus tutkimusjakson aikana.
• Kyvyttömyys nieleä tabletteja, imeytymishäiriöoireyhtymä tai mikä tahansa tila, joka heikentää ruoansulatuskanavan imeytymistä.
• Suolen obstruktiohistoria tai kliiniset merkit/oireet ruoansulatuskanavan obstruktiosta 6 kuukauden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, mukaan lukien osittainen obstruktio, joka liittyy taustalla olevaan sairauteen ja vaatii parenteraalista nesteytystä, parenteraalista ravitsemusta tai letkuruokintaa.
• Potilaat, joilla on alkuvaiheessa diagnoosissa osittainen obstruktio, obstruktiooireyhtymä tai merkit/oireet ileuksista, voidaan sisällyttää, jos he ovat saaneet lopullisen (kirurgisen) hoidon, joka johti oireiden poistumiseen.
• Näyttö vapaasta ilmakehästä vatsaontelossa, jota ei selitä äskettäinen parasenteesi tai leikkaus.
• Metastaattinen sairaus, joka käsittää pääilmatiet tai verisuonet (esim. pääporttilaskimon tai ontelolaskimon täydellinen tukkeuma kasvaimen tunkeutumisen vuoksi suljetaan pois; pääporttilaskimo määritellään pernan ja yläpiensuolen laskimon yhtymänä ja sen haaroittumisena oikeaan ja vasempaan maksan sisäiseen haaraan) tai suuri keskusmediastinaalinen massa (<30 mm karinoista).
• Maksan enkefalopatian historia.
• Nykyinen interstitiaalinen keuhkokuume tai interstitiaalinen keuhkosairaus; interstitiaalisen keuhkokuumeen tai keuhkosairauden historia, joka on vaatinut kortikosteroidihoidon; keuhkokuituuma, organisoiva keuhkokuume (esim. obliteroiva bronkioliitti), pölykeuhko, lääkkeisiin liittyvä keuhkokuume, idiopaattinen keuhkokuume tai näyttö aktiivisesta keuhkokuumeesta seulontarintakuvantamisessa vakavasti heikentyneellä keuhkotoiminnalla. (Sädehoitokentässä tapahtuneen sädekeuhkokuumeen historia on sallittua.) Aktiivinen tuberkuloosi.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairauden historia, jolla on potentiaali uusiutua (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen autoimmuunihepatiittiin, interstitiaaliseen keuhkosairauteen, uveiittiin, enteriittiin, hypofysiittiin, vaskuliittiin, nefriittiin, hypertyreoosiin). Potilaat, joilla on hallittu hypotyreoosi, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, voidaan sisällyttää. Potilaat, joilla on ihosairauksia, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (vitiligo, psoriaasi, kaljuus), hallittu tyypin 1 diabetes insuliinilla, tai lapsuuden astma täydellisessä remissiossa ilman aikuisväliintuloa, voidaan sisällyttää. Astma, joka vaatii lääketieteellistä väliintuloa bronkodilataattoreilla, suljetaan pois.
• Immunosuppressiivisten aineiden tai systeemisten kortikosteroidien (>10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa) käyttö immunosuppressiivisiin tarkoituksiin 14 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
• Tunnetut vakavat yliherkkyydet mihin tahansa monoklonaaliseen vasta-aineeseen tai antiangiogeeniseen kohdennettuun hoitoon.
• Vakava infektio 4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen infektion vuoksi tapahtuneeseen sairaalahoitoon, bakteeremiaan tai vakavaan keuhkokuumeeseen; terapeuttiset suun kautta tai laskimonsisäiset antibiootit 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta. (Potilaat, jotka saavat profilaktisia antibiootteja, ovat kelvollisia.)
• Potilaat, joilla on muita olosuhteita, jotka tutkijan arvion mukaan saattavat vaikuttaa tutkimustuloksiin tai johtaa ennenaikaiseen keskeyttämiseen, kuten alkoholismi, huumeriippuvuus, muut vakavat komorbiditeetit (mukaan lukien mielenterveyden häiriöt), merkittävät laboratoriohäiriöt tai perhe-/sosiaaliset ongelmat, jotka vaarantavat potilaan turvallisuuden, suljetaan pois.