En klinisk studie av Iparomlimab og Tuvonralimab kombinert med Fruquintinib og heterogen strålebehandling versus Fruquintinib som tredje- og påfølgende linje behandling for metastatisk tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter i alderen 18 til 75 år (inklusive).
• Histologisk eller cytologisk bekreftet stadium Ⅳ primær kolorektal kreft.
• Ikke mer enn 5 oligometastatiske lesjoner, med metastaser vanligvis begrenset til ett eller noen få spesifikke organer (f.eks. lever, lunge, etc.), og de metastatiske lesjonene anses egnet for stereotaktisk kroppsstråleterapi (SBRT) av forskeren.
• Svikt på minst 2 tidligere linjer med standardterapi (basert på fluorouracil, oksaliplatin, irinotekan, bevacizumab, cetuximab).

Merk: Adjuvant/neoadjuvant terapi er tillatt. Hvis tilbakefall oppstår under adjuvant/neoadjuvant terapi eller innen 6 måneder etter fullføring, vil adjuvant/neoadjuvant terapien bli regnet som første-linje terapi for avansert sykdom.

• Minst en ekstrakraniell målebar lesjon som oppfyller Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versjon 1.1 (RECIST v1.1).
• Tidligere stråleterapi er tillatt, men det må være mer enn 4 uker før studieinntak. I tillegg må lesjonene valgt for stråleterapi og evaluerbare lesjoner i denne studien være ubehandlet med stråleterapi, og tidligere stråleterapi må ikke påvirke normalvevsdosen for stråleterapi i denne studien. (Merk: Hvis stråleterapi ble mottatt før inntak, må detaljerte stråleterapi-relaterte parameterdata leveres.)
• Hvis en forsøksperson har gjennomgått kirurgi, må han/hun ha fullstendig restituert seg fra toksisiteter og komplikasjoner av det kirurgiske inngrepet før behandlingsstart, og inntak vil kun vurderes etter at såret er fullstendig helet.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsestatus score på 0 til 1.
• Forventet overlevelse på ≥12 uker.

• Tilstrekkelig funksjon av hovedorganer (ingen bruk av blodkomponenter eller cellvekstfaktorer innen 2 uker før inntak), som oppfyller følgende krav:

  1. Beinmargsfunksjon: Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1,5×10⁹/L, hvite blodcelleantall (WBC) ≥4,0×10⁹/L, blodplateantall ≥100×10⁹/L, hemoglobin (Hb) ≥90 g/L.
  2. Leverfunksjon: Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×øvre normalgrense (ULN). Hvis serum totalt bilirubinnivå >1,5×ULN, må direkte bilirubinnivå være ≤ULN; alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN (opptil 5×ULN for pasienter med levermetastaser).
  3. Nyrefunksjon: Blod urea nitrogen (BUN) og serum kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN (med kreatininklarense (CCr) ≥50 mL/min).
  4. Hjertefunksjon: Normal hjertefunksjon med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 %.
  5. Koagulasjonsfunksjon: International normalized ratio (INR) ≤1,5×ULN, aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN.
• Mannlige eller kvinnelige pasienter med fruktbarhetspotensial må frivillig bruke effektive prevensjonsmetoder under studien og innen 6 måneder etter siste studiemedisinadministrasjon, som dobbel barriereprevensjon, kondomer, orale eller injiserbare prevensjonsmidler, spiraler, etc. Alle kvinnelige pasienter vil bli ansett som fruktbare med mindre de har naturlig menopause, kunstig menopause eller sterilisering (f.eks. hysterektomi, bilateral adneksektomi, ovariebestråling, etc.).

Eksklusjonskriterier:

• Tidligere behandling med anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4-agenter, eller andre undersøkende immunterapeutiske midler.
• Alvorlige autoimmunsykdommer, inkludert aktiv inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom, ulcerøs kolitt), revmatoid artritt, sklerodermi, systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt (f.eks. Wegeners granulomatose), etc.
• Symptomatisk interstitiell lungesykdom eller aktiv infeksiøs/ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Risikofaktorer for tarmperforasjon: aktiv divertikulitt, intraabdominalt absces, gastrointestinal (GI) obstruksjon, abdominal kreft, eller andre kjente risikofaktorer for tarmperforasjon.
• Historie med andre maligniteter; imidlertid kan pasienter med kurert lokaliserte tumorer som basalcellekarsinom i huden, planocellulært karsinom i huden, overfladisk blærekreft, carcinoma in situ i prostata, livmorhals eller bryst inkluderes.
• Pasienter som planlegger å gjennomgå eller tidligere har mottatt organ- eller allogen beinmargstransplantasjon.
• Klinisk signifikant moderat til alvorlig ascites som krever terapeutisk paracentes eller drenering, eller Child-Pugh score >2 (unntatt radiologisk påvist minimal ascites uten kliniske symptomer); ukontrollert moderat eller stor pleural effusjon eller perikardial effusjon.
• Historie med gastrointestinal blødning eller definert blødningstendens innen 6 måneder før start av studibehandling, inkludert: høyrisiko eller alvorlige esofagogastriske varicer, aktive lokale peptiske ulcerasjoner, vedvarende positiv okkult blodtest i avføring. (Pasienter med positivt basislinje okkult blod i avføring kan testes på nytt; hvis fortsatt positiv, kreves esofagogastroduodenoskopi (EGD). Pasienter med EGD-bevis for blødningsrisiko varicer ekskluderes.)
• Historie med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominalt absces innen 6 måneder før start av studibehandling.
• Kjent medfødt eller ervervet blødningsforstyrrelser (f.eks. koagulopati) eller trombosettendens som hemofili; for tiden bruker eller nylig har brukt (innen 10 dager før studibehandling) full dose orale eller injiserbare antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutiske formål. (Profilaktisk bruk av lavdose aspirin eller lavmolekylvekt heparin er tillatt.)
• For tiden bruker eller nylig har brukt (innen 10 dager før studibehandling) aspirin (> 325 mg/dag, maksimal antiplatelet dose), dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel (≥75 mg), eller cilostazol.
• Trombotiske eller emboliske hendelser innen 6 måneder før start av studibehandling, som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemisk anfall, cerebral blødning, cerebral infarkt), lungeemboli, etc.
• Aktiv infeksjon, hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder, ustabil angina, eller ukontrollert arytmi.
• Enhver fysisk eller klinisk laboratorieavvik som, etter forskerens mening, kan forstyrre studieutfall eller øke risikoen for behandlingskomplikasjoner, eller andre ukontrollerte medisinske tilstander.
• Pasienter som krever akutt palliativ stråleterapi eller nødkirurgi (ryggmargskompresjon, cerebral herniation, patologisk fraktur) som vurdert av forskeren.
• Amme eller gravide kvinnelige pasienter.
• Medfødte eller ervervede immunbristtilstander inkludert humant immunodeficiensvirus (HIV) infeksjon, eller historie med organtransplantasjon eller allogen stamcelletransplantasjon.
• Pasienter med psykiske lidelser, substansmisbruk eller sosiale problemer som påvirker compliance, som fastslått av behandlende lege.
• Aktiv infeksjon inkludert aktiv tuberkulose er ekskludert. Pasienter med hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infeksjon kan inkluderes hvis sykdommen er stabil etter antiviralt behandling.
• Administrering av levende attenuert vaksine innen 30 dager før inntak. (Merk: Injiserbare sesonginfluensavaksiner er for det meste inaktiverte og tillatt; intranasale formuleringer er vanligvis levende attenuert og forbudt.)

• Dårlig kontrollert hjerte symptomer eller sykdommer inkludert:

  1. New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥II hjerteinsuffisiens eller LVEF <50 % på ekkokardiografi;
  2. Ustabil angina;
  3. Hjerteinfarkt innen 1 år før start av studibehandling;
  4. Klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi som krever behandling eller intervensjon;
  5. QTc-intervall >450 ms (menn) eller >470 ms (kvinner) beregnet ved Fridericia formel. (Hvis QTc er unormal, kan tre påfølgende målinger med 2-minutters intervaller utføres og gjennomsnittet tas.)
• Hypertensjon ikke tilstrekkelig kontrollert med antihypertensiv terapi (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg, basert på gjennomsnitt av ≥2 målinger). Historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Alvorlig vaskulær sykdom innen 6 måneder før start av studibehandling (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose).
• Alvorlig, ikke-helet eller dehiscent sår, aktivt sår, eller ubehandlet fraktur.
• Større kirurgi (unntatt diagnostiske prosedyrer) innen 4 uker før start av studibehandling, eller forventet større kirurgi under studieperioden.
• Innevnelse til å svelge tabletter, malabsorpsjonssyndrom, eller enhver tilstand som svekker gastrointestinal absorpsjon.
• Historie med tarmobstruksjon eller kliniske tegn/symptomer på gastrointestinal obstruksjon innen 6 måneder før start av studibehandling, inkludert partiell obstruksjon relatert til underliggende sykdom som krever parenteral hydrering, parenteral ernæring, eller sondeernæring.
• Pasienter som presenterer med partiell obstruksjon, obstruksjonssyndrom, eller tegn/symptomer på ileus ved første diagnose kan inkluderes hvis de mottok definitiv (kirurgisk) behandling som resulterte i oppløsning av symptomer.
• Bevis for intraabdominalt fritt luft ikke forklart av nylig paracentes eller kirurgi.
• Metastatisk sykdom som involverer store luftveier eller blodårer (f.eks. fullstendig okklusjon av hovedportalvene eller vena cava på grunn av tumorinvasjon er ekskludert; hovedportalvene er definert som konfluensen av splenisk og superior mesenterisk vene og dens bifurkasjon i høyre og venstre intrahepatiske grener) eller stor sentral mediastinal masse (<30 mm fra carina).
• Historie med hepatisk encefalopati.
• Nåværende interstitiell pneumonitt eller interstitiell lungesykdom; historie med interstitiell pneumonitt eller lungesykdom som krever kortikosteroidbehandling; lungefibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronkiolitt obliterans), pneumokoniose, medikamentrelatert pneumonitt, idiopatisk pneumoni, eller bevis for aktiv pneumonitt på screening bryst CT med alvorlig nedsatt lungefunksjon. (Historie med strålepneumonitt i strålefelt er tillatt.) Aktiv tuberkulose.
• Aktiv autoimmunsykdom eller historie med autoimmunsykdom med potensiell tilbakefall (inkludert men ikke begrenset til autoimmun hepatitt, interstitiell lungesykdom, uveitt, enteritt, hypofysitt, vaskulitt, nefritt, hypertreose). Pasienter med kontrollert hypotyreose som bare krever hormonerstattelse kan inkluderes. Pasienter med hudlidelser som ikke krever systemisk behandling (vitiligo, psoriasis, alopesi), kontrollert type 1 diabetes mellitus på insulin, eller barndomsastma i full remisjon uten voksen intervensjon kan inkluderes. Astma som krever medisinsk intervensjon med bronkodilatatorer er ekskludert.
• Bruk av immunsuppressive midler eller systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller ekvivalent) for immunsuppressive formål innen 14 dager før start av studibehandling.
• Kjent alvorlig overfølsomhet mot noe monoklonalt antistoff eller anti-angiogen målrettet terapi.
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før start av studibehandling, inkludert men ikke begrenset til innleggelse for infeksjon, bakteriæmi, eller alvorlig pneumoni; terapeutisk orale eller intravenøse antibiotika innen 2 uker før start av studibehandling. (Pasienter som mottar profylaktiske antibiotika er kvalifisert.)
• Pasienter med andre forhold som, etter forskerens vurdering, kan påvirke studieutfall eller føre til for tidlig avbrudd, som alkoholisme, narkotikamisbruk, andre alvorlige komorbiditeter (inkludert psykiske lidelser), signifikante laboratorieavvik, eller familie/sosiale problemer som kompromitterer pasientsikkerhet, vil bli ekskludert.