Étude clinique de l'iparomlimab et du tuvonralimab associés au fruquintinib et à la radiothérapie hétérogène par rapport au fruquintinib seul en tant que traitement de troisième ligne et des lignes suivantes pour le cancer colorectal métastatique

Critères d'inclusion :

• Patients âgés de 18 à 75 ans (inclus).
• Cancer colorectal primaire de stade IV confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Pas plus de 5 lésions oligométastatiques, avec des métastases généralement limitées à un ou quelques organes spécifiques (par exemple, foie, poumon, etc.), et les lésions métastatiques sont jugées adaptées à la radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT) par l'investigateur.
• Échec d'au moins 2 lignes de thérapie standard antérieures (basées sur le fluorouracile, l'oxaliplatine, l'irinotécan, le bévacizumab, le cétuximab).

Note : La thérapie adjuvante/néoadjuvante est autorisée. Si une rechute survient pendant la thérapie adjuvante/néoadjuvante ou dans les 6 mois suivant son achèvement, la thérapie adjuvante/néoadjuvante sera considérée comme la thérapie de première ligne pour la maladie avancée.

• Au moins une lésion extracrânienne mesurable répondant aux critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1).
• La radiothérapie antérieure est autorisée, mais elle doit avoir été réalisée plus de 4 semaines avant l'inclusion dans l'étude. De plus, les lésions sélectionnées pour la radiothérapie et les lésions évaluables dans cette étude ne doivent pas avoir été traitées par radiothérapie, et la radiothérapie antérieure ne doit pas affecter la dose de radiothérapie sur les tissus normaux dans cette étude. (Remarque : Si une radiothérapie a été reçue avant l'inclusion, des données détaillées des paramètres liés à la radiothérapie doivent être fournies.)
• Si un sujet a subi une intervention chirurgicale, il/elle doit avoir complètement récupéré des toxicités et des complications de l'intervention chirurgicale avant le début du traitement, et l'inclusion ne sera envisagée qu'après la cicatrisation complète de la plaie.
• Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Survie attendue ≥ 12 semaines.

• Fonction adéquate des principaux organes (aucune utilisation de composants sanguins ou de facteurs de croissance cellulaire dans les 2 semaines avant l'inclusion), répondant aux exigences suivantes :

  1. Fonction de la moelle osseuse : Numération des neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, numération des globules blancs (WBC) ≥ 4,0 × 10⁹/L, numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L, hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L.
  2. Fonction hépatique : Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN). Si le taux de bilirubine totale sérique > 1,5 × ULN, le taux de bilirubine directe doit être ≤ ULN ; alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × ULN (jusqu'à 5 × ULN pour les patients avec métastases hépatiques).
  3. Fonction rénale : Urée sanguine (BUN) et créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × ULN (avec un taux de clairance de la créatinine (CCr) ≥ 50 mL/min).
  4. Fonction cardiaque : Fonction cardiaque normale avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥ 50 %.
  5. Fonction de coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × ULN, temps de céphaline activé (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
• Les patients masculins ou féminins en âge de procréer doivent utiliser volontairement des méthodes contraceptives efficaces pendant l'étude et dans les 6 mois suivant la dernière administration du médicament de l'étude, telles que la double contraception barrière, les préservatifs, les contraceptifs oraux ou injectables, les dispositifs intra-utérins, etc. Toutes les patientes seront considérées en âge de procréer, sauf si elles ont une ménopause naturelle, une ménopause artificielle ou une stérilisation (par exemple, hystérectomie, annexectomie bilatérale, irradiation ovarienne, etc.).

Critères d'exclusion :

• Traitement antérieur par agents anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4, ou autres agents immunothérapeutiques expérimentaux.
• Maladies auto-immunes sévères, y compris les maladies inflammatoires de l'intestin actives (maladie de Crohn, colite ulcéreuse), la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie, le lupus érythémateux systémique, la vascularite auto-immune (par exemple, granulomatose de Wegener), etc.
• Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou pneumonie infectieuse/non infectieuse active.
• Facteurs de risque de perforation intestinale : diverticulite active, abcès intra-abdominal, obstruction gastro-intestinale (GI), cancer abdominal, ou autres facteurs de risque connus de perforation intestinale.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes ; cependant, les patients avec des tumeurs localisées guéries telles que le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein peuvent être inclus.
• Patients prévoyant de subir ou ayant déjà reçu une transplantation d'organe ou de moelle osseuse allogénique.
• Ascite cliniquement significative modérée à sévère nécessitant une paracentèse ou un drainage thérapeutique, ou score de Child-Pugh > 2 (à l'exception de l'ascite minimale détectée radiologiquement sans symptômes cliniques) ; épanchement pleural ou péricardique modéré ou important non contrôlé.
• Antécédents de saignement gastro-intestinal ou tendance hémorragique définitive dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude, y compris : varices œsogastriques à haut risque ou sévères, lésions ulcéreuses peptiques locales actives, test de sang occulte fécal positif persistant. (Les patients avec un test de sang occulte fécal positif au départ peuvent être retestés ; s'il reste positif, une œsogastroduodénoscopie (EGD) est requise. Les patients avec des varices à risque hémorragique prouvées par EGD sont exclus.)
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude.
• Troubles de la coagulation congénitaux ou acquis connus (par exemple, coagulopathie) ou tendance thrombotique telle que l'hémophilie ; utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours avant le traitement de l'étude) d'anticoagulants ou d'agents thrombolytiques oraux ou injectables à pleine dose à des fins thérapeutiques. (L'utilisation prophylactique de faibles doses d'aspirine ou d'héparine de bas poids moléculaire est autorisée.)
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours avant le traitement de l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour, dose antiplaquettaire maximale), de dipyridamole, de ticlopidine, de clopidogrel (≥ 75 mg) ou de cilostazol.
• Événements thrombotiques ou emboliques dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris l'attaque ischémique transitoire, l'hémorragie cérébrale, l'infarctus cérébral), l'embolie pulmonaire, etc.
• Infection active, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde dans les 6 mois, angine instable ou arythmie non contrôlée.
• Toute anomalie physique ou de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec les résultats de l'étude ou augmenter le risque de complications du traitement, ou d'autres conditions médicales non contrôlées.
• Patients nécessitant une radiothérapie palliative urgente ou une chirurgie d'urgence (compression médullaire, hernie cérébrale, fracture pathologique) selon l'appréciation de l'investigateur.
• Patientes allaitantes ou enceintes.
• Troubles d'immunodéficience congénitaux ou acquis, y compris l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou antécédents de transplantation d'organe ou de greffe de cellules souches allogéniques.
• Patients avec des troubles psychiatriques, une toxicomanie ou des problèmes sociaux affectant la compliance, tels que déterminés par le médecin traitant.
• L'infection active, y compris la tuberculose active, est exclue. Les patients avec une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) peuvent être inclus si la maladie est stable après un traitement antiviral.
• Administration de vaccins vivants atténués dans les 30 jours précédant l'inclusion. (Remarque : Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont majoritairement inactivés et autorisés ; les formulations intranasales sont généralement vivantes atténuées et interdites.)

• Symptômes ou maladies cardiaques mal contrôlés, y compris :

  1. Insuffisance cardiaque de classe ≥ II selon la New York Heart Association (NYHA) ou LVEF < 50 % à l'échocardiographie ;
  2. Angine instable ;
  3. Infarctus du myocarde dans l'année précédant le début du traitement de l'étude ;
  4. Arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative nécessitant un traitement ou une intervention ;
  5. Intervalle QTc > 450 ms (hommes) ou > 470 ms (femmes) calculé par la formule de Fridericia. (Si le QTc est anormal, trois mesures consécutives à intervalles de 2 minutes peuvent être effectuées et moyennées.)
• Hypertension non adéquatement contrôlée par un traitement antihypertenseur (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg, basée sur la moyenne de ≥ 2 mesures). Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
• Maladie vasculaire majeure dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente).
• Plaie sévère non cicatrisée ou désunie, ulcère actif ou fracture non traitée.
• Chirurgie majeure (à l'exception des procédures diagnostiques) dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, ou chirurgie majeure prévue pendant la période d'étude.
• Incapacité à avaler des comprimés, syndrome de malabsorption ou toute condition altérant l'absorption gastro-intestinale.
• Antécédents d'obstruction intestinale ou signes/symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude, y compris l'obstruction partielle liée à la maladie sous-jacente nécessitant une hydratation parentérale, une nutrition parentérale ou une alimentation par sonde.
• Les patients présentant une obstruction partielle, un syndrome obstructif ou des signes/symptômes d'iléus au diagnostic initial peuvent être inclus s'ils ont reçu un traitement définitif (chirurgical) entraînant la résolution des symptômes.
• Présence d'air libre intra-abdominal non expliqué par une paracentèse ou une chirurgie récente.
• Maladie métastatique impliquant les voies respiratoires ou les vaisseaux majeurs (par exemple, l'occlusion complète de la veine porte principale ou de la veine cave due à l'invasion tumorale est exclue ; la veine porte principale est définie comme la confluence des veines splénique et mésentérique supérieure et sa bifurcation en branches intrahépatiques droite et gauche) ou masse médiastinale centrale importante (< 30 mm de la carène).
• Antécédents d'encéphalopathie hépatique.
• Pneumonie interstitielle ou maladie pulmonaire interstitielle actuelle ; antécédents de pneumonie interstitielle ou de maladie pulmonaire nécessitant un traitement par corticostéroïdes ; fibrose pulmonaire, pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumoconiose, pneumonie médicamenteuse, pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active sur le scanner thoracique de dépistage avec une fonction pulmonaire sévèrement altérée. (Les antécédents de pneumonie radique dans le champ d'irradiation sont autorisés.) Tuberculose active.
• Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune avec un potentiel de récidive (y compris, mais sans s'y limiter, l'hépatite auto-immune, la maladie pulmonaire interstitielle, l'uvéite, l'entérite, l'hypophysite, la vascularite, la néphrite, l'hyperthyroïdie). Les patients avec une hypothyroïdie contrôlée nécessitant uniquement un traitement hormonal substitutif peuvent être inclus. Les patients avec des maladies cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (vitiligo, psoriasis, alopécie), un diabète de type 1 contrôlé par insuline, ou un asthme infantile en rémission complète sans intervention adulte peuvent être inclus. L'asthme nécessitant une intervention médicale avec des bronchodilatateurs est exclu.
• Utilisation d'agents immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) à des fins immunosuppressives dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude.
• Hypersensibilité sévère connue à tout anticorps monoclonal ou thérapie ciblée anti-angiogénique.
• Infection sévère dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour infection, la bactériémie ou la pneumonie sévère ; antibiotiques oraux ou intraveineux thérapeutiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude. (Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques sont éligibles.)
• Les patients avec toute autre condition qui, selon le jugement de l'investigateur, peut affecter les résultats de l'étude ou entraîner un arrêt prématuré, tels que l'alcoolisme, la toxicomanie, d'autres comorbidités sévères (y compris les troubles psychiatriques), des anomalies de laboratoire significatives ou des problèmes familiaux/sociaux compromettant la sécurité du patient, seront exclus.