Uno Studio Clinico di Iparomlimab e Tuvonralimab in Combinazione con Fruquintinib e Radioterapia Eterogenea rispetto a Fruquintinib come Trattamento di Terza Linea e Successive per il Carcinoma Colorettale Metastatico

Criteri di inclusione:

• Pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi).
• Carcinoma colorettale primario in stadio IV confermato istologicamente o citologicamente.
• Non più di 5 lesioni oligometastatiche, con metastasi generalmente limitate a uno o pochi organi specifici (ad es. fegato, polmone, ecc.), e le lesioni metastatiche sono ritenute idonee per la radioterapia corporea stereotassica (SBRT) dallo sperimentatore.
• Fallimento di almeno 2 precedenti linee di terapia standard (basate su fluorouracile, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab, cetuximab).

Nota: La terapia adiuvante/neoadiuvante è consentita. Se si verifica una recidiva durante la terapia adiuvante/neoadiuvante o entro 6 mesi dal suo completamento, la terapia adiuvante/neoadiuvante sarà considerata come la terapia di prima linea per la malattia avanzata.

• Almeno una lesione misurabile extracranica che soddisfi i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi versione 1.1 (RECIST v1.1).
• La radioterapia precedente è consentita, ma deve essere stata effettuata più di 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio. Inoltre, le lesioni selezionate per la radioterapia e le lesioni valutabili in questo studio non devono essere state trattate con radioterapia, e la precedente radioterapia non deve influenzare la dose di radioterapia sui tessuti normali in questo studio. (Nota: Se è stata ricevuta radioterapia prima dell'arruolamento, devono essere forniti dati dettagliati sui parametri correlati alla radioterapia.)
• Se un soggetto ha subito un intervento chirurgico, deve essersi completamente ripreso dalla tossicità e dalle complicanze dell'intervento chirurgico prima dell'inizio del trattamento, e l'arruolamento sarà considerato solo dopo che la ferita sia completamente guarita.
• Punteggio di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
• Sopravvivenza attesa ≥12 settimane.

• Funzione adeguata degli organi principali (nessun uso di componenti ematici o fattori di crescita cellulare entro 2 settimane prima dell'arruolamento), che soddisfi i seguenti requisiti:

  1. Funzione midollare: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.5×10⁹/L, conta dei globuli bianchi (WBC) ≥4.0×10⁹/L, conta piastrinica ≥100×10⁹/L, emoglobina (Hb) ≥90 g/L.
  2. Funzione epatica: bilirubina totale sierica (TBIL) ≤1.5×limite superiore del normale (ULN). Se il livello di bilirubina totale sierica >1.5×ULN, il livello di bilirubina diretta deve essere ≤ULN; alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2.5×ULN (fino a 5×ULN per pazienti con metastasi epatiche).
  3. Funzione renale: azoto ureico nel sangue (BUN) e creatinina sierica (Cr) ≤1.5×ULN (con clearance della creatinina (CCr) ≥50 mL/min).
  4. Funzione cardiaca: funzione cardiaca normale con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%.
  5. Funzione coagulativa: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1.5×ULN, tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1.5×ULN.
• Pazienti maschi o femmine in età fertile devono utilizzare volontariamente metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e entro 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, come doppia barriera contraccettiva, preservativi, contraccettivi orali o iniettabili, dispositivi intrauterini, ecc. Tutte le pazienti di sesso femminile saranno considerate in età fertile a meno che non abbiano avuto menopausa naturale, menopausa artificiale o sterilizzazione (ad es. isterectomia, annessiectomia bilaterale, irradiazione ovarica, ecc.).

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con agenti anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 o altri agenti immunoterapici sperimentali.
• Malattie autoimmuni gravi, comprese malattie infiammatorie intestinali attive (malattia di Crohn, colite ulcerosa), artrite reumatoide, sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune (ad es. granulomatosi di Wegener), ecc.
• Malattia polmonare interstiziale sintomatica o polmonite infettiva/non infettiva attiva.
• Fattori di rischio per perforazione intestinale: diverticolite attiva, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI), cancro addominale o altri fattori di rischio noti per perforazione intestinale.
• Storia di altre neoplasie maligne; tuttavia, possono essere arruolati pazienti con tumori localizzati curati come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma spinocellulare della pelle, cancro superficiale della vescica, carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
• Pazienti che pianificano di sottoporsi o che hanno precedentemente ricevuto trapianto d'organo o trapianto di midollo osseo allogenico.
• Ascite clinicamente significativa da moderata a grave che richiede paracentesi terapeutica o drenaggio, o punteggio Child-Pugh >2 (eccetto per ascite minima rilevata radiologicamente senza sintomi clinici); versamento pleurico o pericardico moderato o grande non controllato.
• Storia di sanguinamento gastrointestinale o tendenza emorragica definita entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusi: varici esofageo-gastriche ad alto rischio o gravi, lesioni ulcerose peptiche locali attive, test del sangue occulto fecale persistentemente positivo. (Pazienti con sangue occulto fecale positivo al basale possono essere ritestati; se ancora positivo, è richiesta esofagogastroduodenoscopia (EGD). Pazienti con evidenza EGD di varici a rischio emorragico sono esclusi.)
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Disturbi emorragici congeniti o acquisiti noti (ad es. coagulopatia) o tendenza trombotica come l'emofilia; attualmente in uso o recentemente utilizzato (entro 10 giorni prima del trattamento in studio) anticoagulanti o trombolitici orali o iniettabili a dose piena per scopi terapeutici. (È consentito l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio o eparina a basso peso molecolare.)
• Attualmente in uso o recentemente utilizzato (entro 10 giorni prima del trattamento in studio) aspirina (> 325 mg/giorno, dose antiaggregante massima), dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel (≥75 mg) o cilostazolo.
• Eventi trombotici o embolici entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, come ictus cerebrale (compresi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), embolia polmonare, ecc.
• Infezione attiva, insufficienza cardiaca, infarto miocardico entro 6 mesi, angina instabile o aritmia non controllata.
• Qualsiasi anomalia fisica o di laboratorio clinico che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con i risultati dello studio o aumentare il rischio di complicanze del trattamento, o altre condizioni mediche non controllate.
• Pazienti che richiedono radioterapia palliativa urgente o chirurgia d'emergenza (compressione del midollo spinale, ernia cerebrale, frattura patologica) come giudicato dallo sperimentatore.
• Pazienti di sesso femminile in allattamento o in gravidanza.
• Disturbi di immunodeficienza congeniti o acquisiti inclusa infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o storia di trapianto d'organo o trapianto di cellule staminali allogenico.
• Pazienti con disturbi psichiatrici, abuso di sostanze o problemi sociali che influenzano la compliance, come determinato dal medico curante.
• È esclusa l'infezione attiva compresa la tubercolosi attiva. Pazienti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) possono essere arruolati se la malattia è stabile dopo terapia antivirale.
• Somministrazione di vaccini vivi attenuati entro 30 giorni prima dell'arruolamento. (Nota: I vaccini stagionali antinfluenzali iniettabili sono per lo più inattivati e consentiti; le formulazioni intranasali sono di solito vive attenuate e vietate.)

• Sintomi o malattie cardiache scarsamente controllati inclusi:

  1. Insufficienza cardiaca di Classe New York Heart Association (NYHA) ≥II o LVEF <50% all'ecocardiografia;
  2. Angina instabile;
  3. Infarto miocardico entro 1 anno prima dell'inizio del trattamento in studio;
  4. Aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa che richiede trattamento o intervento;
  5. Intervallo QTc >450 ms (maschi) o >470 ms (femmine) calcolato con la formula di Fridericia. (Se il QTc è anormale, possono essere effettuate tre misurazioni consecutive a intervalli di 2 minuti e calcolata la media.)
• Ipertensione non adeguatamente controllata dalla terapia antipertensiva (pressione sanguigna sistolica ≥140 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥90 mmHg, basata sulla media di ≥2 misurazioni). Storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
• Malattia vascolare maggiore entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica).
• Ferita grave, non guarita o dissecata, ulcera attiva o frattura non trattata.
• Chirurgia maggiore (eccetto procedure diagnostiche) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o chirurgia maggiore prevista durante il periodo di studio.
• Incapacità di deglutire compresse, sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che comprometta l'assorbimento gastrointestinale.
• Storia di ostruzione intestinale o segni/sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusa ostruzione parziale correlata alla malattia di base che richiede idratazione parenterale, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino.
• Pazienti che presentano ostruzione parziale, sindrome ostruttiva o segni/sintomi di ileo alla diagnosi iniziale possono essere arruolati se hanno ricevuto un trattamento definitivo (chirurgico) che ha portato alla risoluzione dei sintomi.
• Evidenza di aria libera intra-addominale non spiegata da recente paracentesi o chirurgia.
• Malattia metastatica che coinvolge le vie aeree o i vasi maggiori (ad es. è esclusa l'occlusione completa della vena porta principale o della vena cava dovuta a invasione tumorale; la vena porta principale è definita come la confluenza delle vene splenica e mesenterica superiore e la sua biforcazione nei rami intraepatici destro e sinistro) o grande massa mediastinica centrale (<30 mm dalla carena).
• Storia di encefalopatia epatica.
• Polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale attuale; storia di polmonite interstiziale o malattia polmonare che ha richiesto trattamento con corticosteroidi; fibrosi polmonare, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), pneumoconiosi, polmonite da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC torace di screening con funzione polmonare gravemente compromessa. (È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di irradiazione.) Tubercolosi attiva.
• Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune con potenziale recidiva (inclusi ma non limitati a epatite autoimmune, malattia polmonare interstiziale, uveite, enterite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo). Possono essere arruolati pazienti con ipotiroidismo controllato che richiede solo terapia ormonale sostitutiva. Possono essere arruolati pazienti con malattie cutanee che non richiedono terapia sistemica (vitiligine, psoriasi, alopecia), diabete mellito di tipo 1 controllato con insulina, o asma infantile in remissione completa senza intervento nell'età adulta. È esclusa l'asma che richiede intervento medico con broncodilatatori.
• Uso di agenti immunosoppressori o corticosteroidi sistemici (>10 mg/giorno di prednisone o equivalente) per scopi immunosoppressivi entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Ipersensibilità grave nota a qualsiasi anticorpo monoclonale o terapia mirata anti-angiogenica.
• Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusi ma non limitati a ospedalizzazione per infezione, batteriemia o polmonite grave; antibiotici orali o endovenosi terapeutici entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. (Pazienti che ricevono antibiotici profilattici sono eleggibili.)
• Pazienti con qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa influenzare i risultati dello studio o portare a interruzione prematura, come alcolismo, abuso di droghe, altre comorbidità gravi (inclusi disturbi psichiatrici), significative anomalie di laboratorio o problemi familiari/sociali che compromettono la sicurezza del paziente, saranno esclusi.