転移性大腸癌に対する第3・後続療法としてのイパロムリマブとツボンラリマブにフルキンティニブおよび不均一放射線療法を併用する治療とフルキンティニブ単独療法との比較に関する臨床試験

選定基準:

• 18歳から75歳までの患者（両端を含む）。
• 組織学的または細胞学的に確認されたステージⅣ原発性結腸直腸癌。
• 5つ以下の少数転移病変で、転移は通常1つまたは少数の特定臓器（例：肝臓、肺など）に限局し、転移病変が研究者により定位放射線治療（SBRT）に適していると判断されること。
• 少なくとも2ラインの標準治療（フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、セツキシマブに基づく）が無効であったこと。

注：術後補助療法/術前補助化学療法は許可される。 術後補助療法/術前補助化学療法中または完了後6ヶ月以内に再発した場合、その術後補助療法/術前補助化学療法は進行疾患に対する第1ライン治療とみなされる。

• 固形腫瘍治療効果判定基準バージョン1.1（RECIST v1.1）を満たす、少なくとも1つの頭蓋外測定可能病変があること。
• 既往の放射線療法は許可されるが、研究登録の4週間以上前であること。 加えて、本研究で放射線治療を選択する病変および評価可能病変は放射線治療未治療でなければならず、既往の放射線治療は本研究の放射線治療の正常組織線量に影響を与えてはならない。 （注：登録前に放射線治療を受けた場合、詳細な放射線治療関連パラメータデータを提供すること。）
• 手術を受けた被験者は、治療開始前に外科的介入による毒性および合併症から完全に回復し、創傷が完全に治癒した後にのみ登録が考慮される。
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusスコアが0から1。
• 予想生存期間が≧12週間。

• 主要臓器の適切な機能（登録2週間前以内に血液成分または細胞成長因子の使用なし）、以下の要件を満たすこと：

  1. 骨髄機能：好中球絶対数（ANC）≧1.5×10⁹/L、白血球数（WBC）≧4.0×10⁹/L、血小板数≧100×10⁹/L、ヘモグロビン（Hb）≧90 g/L。
  2. 肝機能：血清総ビリルビン（TBIL）≦1.5×正常上限（ULN）。 血清総ビリルビン値＞1.5×ULNの場合、直接ビリルビン値は≦ULNでなければならない；アラニンアミノ基転移酵素（ALT）およびアスパラギン酸アミノ基転移酵素（AST）≦2.5×ULN（肝転移患者では最大5×ULNまで）。
  3. 腎機能：血中尿素窒素（BUN）および血清クレアチニン（Cr）≦1.5×ULN（クレアチニンクリアランス（CCr）≧50 mL/分）。
  4. 心機能：正常な心機能で左室駆出率（LVEF）≧50%。
  5. 凝固機能：国際標準化比（INR）≦1.5×ULN、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≦1.5×ULN。
• 妊娠可能な男性または女性患者は、研究期間中および最終研究薬投与後6ヶ月以内に、二重遮断避妊、コンドーム、経口または注射避妊薬、子宮内避妊具などの効果的な避妊方法を自発的に使用すること。 すべての女性患者は、自然閉経、人工閉経、または不妊手術（例：子宮摘出術、両側付属器切除術、卵巣照射など）を除き、妊娠可能とみなされる。

除外基準:

• 抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4剤、またはその他の研究用免疫療法剤による既往治療。
• 活動性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性血管炎（例：ウェゲナー肉芽腫症）などの重篤な自己免疫疾患。
• 症状を伴う間質性肺疾患または活動性の感染性/非感染性肺炎。
• 腸管穿孔のリスク因子：活動性憩室炎、腹腔内膿瘍、胃腸閉塞、腹部癌、またはその他の既知の腸管穿孔リスク因子。
• 他の悪性腫瘍の既往；ただし、皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、表在性膀胱癌、前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内癌などの治癒した限局性腫瘍の患者は登録可能。
• 臓器または同種骨髄移植を計画している、または既往に受けた患者。
• 治療的穿刺またはドレナージを要する臨床的に有意な中等度から重度の腹水、またはChild-Pughスコア＞2（臨床症状のない画像検査で検出された微量腹水を除く）；コントロール不良の中程度または大量の胸水または心嚢液貯留。
• 研究治療開始前6ヶ月以内の胃腸出血の既往または明確な出血傾向、以下を含む：高リスクまたは重度の食道胃静脈瘤、活動性局所消化性潰瘍病変、持続的陽性便潜血。 （ベースラインで便潜血陽性の患者は再検査可能；依然陽性の場合、上部消化管内視鏡検査（EGD）が必要。 EGDで出血リスクのある静脈瘤の所見がある患者は除外。）
• 研究治療開始前6ヶ月以内の腹部瘻孔、胃腸穿孔、または腹腔内膿瘍の既往。
• 先天性または後天性出血性疾患（例：凝固異常症）または血友病などの血栓性傾向の既知；研究治療開始時点で、または最近（研究治療開始前10日以内）に治療目的で全用量経口または注射用抗凝固剤または血栓溶解剤を使用中または使用した。 （予防的低用量アスピリンまたは低分子量ヘパリンの使用は許可される。）
• 研究治療開始時点で、または最近（研究治療開始前10日以内）にアスピリン（＞325 mg/日、最大抗血小板用量）、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル（≧75 mg）、またはシロスタゾールを使用中または使用した。
• 研究治療開始前6ヶ月以内の血栓性または塞栓性イベント、例：脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、肺塞栓症など。
• 活動性感染症、心不全、6ヶ月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、またはコントロール不良の不整脈。
• 研究者の判断で、研究結果を妨げたり治療合併症のリスクを増加させたりする可能性のある身体的または臨床検査異常、またはその他のコントロール不良の医学的状態。
• 研究者の判断で、緊急緩和放射線治療または緊急手術（脊髄圧迫、脳ヘルニア、病的骨折）を必要とする患者。
• 授乳中または妊娠中の女性患者。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染を含む先天性または後天性免疫不全疾患、または臓器移植または同種幹細胞移植の既往。
• 治療医の判断で、コンプライアンスに影響を与える精神障害、薬物乱用、または社会的問題を有する患者。
• 活動性結核を含む活動性感染症は除外。 B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染患者は、抗ウイルス療法後の安定した病状であれば登録可能。
• 登録前30日以内の生ワクチン接種。 （注：注射用季節性インフルエンザワクチンは大部分が不活化ワクチンで許可；経鼻製剤は通常生ワクチンで禁止。）

• コントロール不良の心臓症状または疾患、以下を含む：

  1. ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類≧II度の心不全または心エコー検査でLVEF＜50%；
  2. 不安定狭心症；
  3. 研究治療開始前1年以内の心筋梗塞；
  4. 治療または介入を要する臨床的に有意な上室性または心室性不整脈；
  5. Fridericia式で計算したQTc間隔＞450 ms（男性）または＞470 ms（女性）。 （QTc異常の場合、2分間隔で3回連続測定し平均化可能。）
• 降圧療法で十分にコントロールされていない高血圧（収縮期血圧≧140 mmHgまたは拡張期血圧≧90 mmHg、≧2回測定の平均に基づく）。 高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往。
• 研究治療開始前6ヶ月以内の主要血管疾患（例：外科的修復を要する大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症）。
• 重度の治癒不良または離開創傷、活動性潰瘍、または未治療骨折。
• 研究治療開始前4週間以内の大手術（診断的手技を除く）、または研究期間中の予定大手術。
• 錠剤の嚥下不能、吸収不良症候群、または胃腸吸収を損なう状態。
• 研究治療開始前6ヶ月以内の腸閉塞の既往または胃腸閉塞の臨床的兆候/症状、基礎疾患に関連した部分閉塞で静脈内水分補給、静脈内栄養、または経管栄養を要するもの。
• 初診時に部分閉塞、閉塞症候群、またはイレウスの兆候/症状を呈した患者は、確定的（外科的）治療を受け症状が消失した場合登録可能。
• 最近の穿刺または手術で説明できない腹腔内遊離ガスの所見。
• 主要気道または血管に及ぶ転移性病変（例：腫瘍浸潤による主門脈または大静脈の完全閉塞は除外；主門脈は脾静脈および上腸間膜静脈の合流部およびその左右肝内枝への分岐と定義する）または大きな縦隔中心部腫瘤（気管分岐部から＜30 mm）。
• 肝性脳症の既往。
• 現在の間質性肺炎または間質性肺疾患；コルチコステロイド治療を要した間質性肺炎または肺疾患の既往；肺線維症、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、塵肺症、薬剤性肺炎、特発性肺炎、またはスクリーニング胸部CTで活動性肺炎の所見と重度の肺機能障害。 （放射線照射野内の放射線肺炎の既往は許可。） 活動性結核。
• 活動性自己免疫疾患または再発可能性のある自己免疫疾患の既往（自己免疫性肝炎、間質性肺疾患、ぶどう膜炎、腸炎、下垂体炎、血管炎、腎炎、甲状腺機能亢進症を含むがこれらに限らない）。 ホルモン補充のみを要するコントロールされた甲状腺機能低下症患者は登録可能。 全身療法を要しない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛症）、インスリンによるコントロールされた1型糖尿病、または成人介入なしで完全寛解した小児期喘息の患者は登録可能。 気管支拡張剤による医学的介入を要する喘息は除外。
• 研究治療開始前14日以内に免疫抑制目的で免疫抑制剤または全身性コルチコステロイド（＞10 mg/日プレドニゾン相当量）を使用。
• 任意のモノクローナル抗体または抗血管新生標的療法に対する既知の重度過敏症。
• 研究治療開始前4週間以内の重度感染症、以下を含むがこれらに限らない：感染症による入院、菌血症、または重症肺炎；研究治療開始前2週間以内の治療的経口または静脈内抗菌薬。 （予防的抗菌薬投与中の患者は適格。）
• 研究者の判断で、研究結果に影響を与えたり早期中止につながる可能性のあるその他の状態、例：アルコール依存症、薬物乱用、他の重篤な併存疾患（精神障害を含む）、有意な検査異常、または患者安全性を損なう家族/社会的問題を有する患者は除外される。