Um Estudo Clínico de Iparomlimab e Tuvonralimab Combinados com Fruquintinib e Radioterapia Heterogénea versus Fruquintinib como Tratamento de Terceira Linha e Linhas Seguintes para Cancro Colorretal Metastático

Critérios de Inclusão:

• Doentes com idades compreendidas entre os 18 e os 75 anos (inclusive).
• Cancro colorretal primário em estadio IV confirmado histológica ou citologicamente.
• Não mais de 5 lesões oligometastáticas, com metástases geralmente limitadas a um ou alguns órgãos específicos (por exemplo, fígado, pulmão, etc.), e as lesões metastáticas são consideradas adequadas para radioterapia corporal estereotáxica (SBRT) pelo investigador.
• Falha de pelo menos 2 linhas anteriores de terapia padrão (baseada em fluorouracilo, oxaliplatina, irinotecano, bevacizumab, cetuximab).

Nota: A terapia adjuvante/neoadjuvante é permitida. Se a recorrência ocorrer durante a terapia adjuvante/neoadjuvante ou dentro de 6 meses após a sua conclusão, a terapia adjuvante/neoadjuvante será considerada como a terapia de primeira linha para doença avançada.

• Pelo menos uma lesão extracraniana mensurável que cumpra os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST v1.1).
• A radioterapia prévia é permitida, mas deve ter sido realizada há mais de 4 semanas antes da inscrição no estudo. Além disso, as lesões selecionadas para radioterapia e as lesões avaliáveis neste estudo não devem ter sido tratadas com radioterapia, e a radioterapia prévia não deve afetar a dose de radioterapia no tecido normal neste estudo. (Nota: Se a radioterapia foi recebida antes da inscrição, devem ser fornecidos dados detalhados dos parâmetros relacionados com a radioterapia.)
• Se um sujeito foi submetido a cirurgia, deve ter recuperado totalmente das toxicidades e complicações da intervenção cirúrgica antes do início do tratamento, e a inscrição será considerada apenas após a ferida estar completamente cicatrizada.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0 a 1.
• Sobrevivência esperada de ≥12 semanas.

• Função adequada dos órgãos principais (sem uso de quaisquer componentes sanguíneos ou fatores de crescimento celular dentro de 2 semanas antes da inscrição), cumprindo os seguintes requisitos:

  1. Função da medula óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L, contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥4,0×10⁹/L, contagem de plaquetas ≥100×10⁹/L, hemoglobina (Hb) ≥90 g/L.
  2. Função hepática: Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5×limite superior do normal (ULN). Se o nível de bilirrubina total sérica >1,5×ULN, o nível de bilirrubina direta deve ser ≤ULN; alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN (até 5×ULN para doentes com metástases hepáticas).
  3. Função renal: Azoto ureico no sangue (BUN) e creatinina sérica (Cr) ≤1,5×ULN (com taxa de depuração de creatinina (CCr) ≥50 mL/min).
  4. Função cardíaca: Função cardíaca normal com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50%.
  5. Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5×ULN, tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤1,5×ULN.
• Doentes do sexo masculino ou feminino com potencial de procriação devem usar voluntariamente métodos contracetivos eficazes durante o estudo e dentro de 6 meses após a última administração do medicamento do estudo, como contraceção de dupla barreira, preservativos, contracetivos orais ou injetáveis, dispositivos intrauterinos, etc. Todas as doentes do sexo feminino serão consideradas com potencial de procriação, a menos que tenham menopausa natural, menopausa artificial ou esterilização (por exemplo, histerectomia, anexectomia bilateral, irradiação ovariana, etc.).

Critérios de Exclusão:

• Tratamento prévio com agentes anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4, ou outros agentes imunoterapêuticos investigacionais.
• Doenças autoimunes graves, incluindo doença inflamatória intestinal ativa (doença de Crohn, colite ulcerosa), artrite reumatoide, esclerodermia, lúpus eritematoso sistémico, vasculite autoimune (por exemplo, granulomatose de Wegener), etc.
• Doença intersticial pulmonar sintomática ou pneumonite infeciosa/não infeciosa ativa.
• Fatores de risco para perfuração intestinal: diverticulite ativa, abcesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI), cancro abdominal, ou outros fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal.
• Histórico de outras malignidades; no entanto, doentes com tumores localizados curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, cancro da bexiga superficial, carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama podem ser inscritos.
• Doentes que planeiam submeter-se ou que tenham recebido previamente transplante de órgão ou medula óssea alogénica.
• Ascite clinicamente significativa moderada a grave que requeira paracentese terapêutica ou drenagem, ou pontuação de Child-Pugh >2 (exceto ascite mínima detetada radiologicamente sem sintomas clínicos); derrame pleural moderado ou grande não controlado ou derrame pericárdico.
• Histórico de hemorragia gastrointestinal ou tendência hemorrágica definida dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo: varizes esofagogástricas de alto risco ou graves, lesões ativas de úlcera péptica local, teste de sangue oculto nas fezes persistentemente positivo. (Doentes com sangue oculto nas fezes positivo na linha de base podem ser retestados; se ainda positivo, é necessária esofagogastroduodenoscopia (EGD). Doentes com evidência de EGD de varizes com risco de hemorragia são excluídos.)
• Histórico de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abcesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Distúrbios hemorrágicos congénitos ou adquiridos conhecidos (por exemplo, coagulopatia) ou tendência trombótica como hemofilia; uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do tratamento do estudo) de anticoagulantes orais ou injetáveis em dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos. (O uso profilático de aspirina em baixa dose ou heparina de baixo peso molecular é permitido.)
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia, dose antiplaquetária máxima), dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel (≥75 mg) ou cilostazol.
• Eventos trombóticos ou embólicos dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório, hemorragia cerebral, enfarte cerebral), embolia pulmonar, etc.
• Infeção ativa, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio dentro de 6 meses, angina instável ou arritmia não controlada.
• Qualquer anormalidade física ou de laboratório clínico que, na opinião do investigador, possa interferir com os resultados do estudo ou aumentar o risco de complicações do tratamento, ou outras condições médicas não controladas.
• Doentes que necessitem de radioterapia paliativa urgente ou cirurgia de emergência (compressão da medula espinhal, hérnia cerebral, fratura patológica) conforme julgado pelo investigador.
• Doentes do sexo feminino a amamentar ou grávidas.
• Distúrbios de imunodeficiência congénitos ou adquiridos, incluindo infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), ou histórico de transplante de órgão ou transplante de células estaminais alogénicas.
• Doentes com distúrbios psiquiátricos, abuso de substâncias ou problemas sociais que afetem a adesão, conforme determinado pelo médico tratante.
• Infeção ativa, incluindo tuberculose ativa, é excluída. Doentes com infeção pelo vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC) podem ser inscritos se a doença estiver estável após terapia antiviral.
• Administração de vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias antes da inscrição. (Nota: As vacinas sazonais contra a gripe injetáveis são maioritariamente inativadas e permitidas; as formulações intranasais são geralmente vivas atenuadas e proibidas.)

• Sintomas ou doenças cardíacas mal controlados, incluindo:

  1. Insuficiência cardíaca da Classe da New York Heart Association (NYHA) ≥II ou LVEF <50% na ecocardiografia;
  2. Angina instável;
  3. Enfarte do miocárdio dentro de 1 ano antes do início do tratamento do estudo;
  4. Arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa que requeira tratamento ou intervenção;
  5. Intervalo QTc >450 ms (homens) ou >470 ms (mulheres) calculado pela fórmula de Fridericia. (Se o QTc for anormal, podem ser realizadas três medições consecutivas com intervalos de 2 minutos e calculada a média.)
• Hipertensão não adequadamente controlada pela terapia anti-hipertensora (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg, com base na média de ≥2 medições). Histórico de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Doença vascular maior dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo (por exemplo, aneurisma da aorta que requeira reparação cirúrgica ou trombose arterial periférica recente).
• Ferida grave não cicatrizada ou deiscente, úlcera ativa ou fratura não tratada.
• Cirurgia maior (exceto procedimentos diagnósticos) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou cirurgia maior esperada durante o período do estudo.
• Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou qualquer condição que prejudique a absorção gastrointestinal.
• Histórico de obstrução intestinal ou sinais/sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo obstrução parcial relacionada com a doença subjacente que requeira hidratação parenteral, nutrição parenteral ou alimentação por sonda.
• Doentes que apresentem obstrução parcial, síndrome de obstrução ou sinais/sintomas de íleo no diagnóstico inicial podem ser inscritos se receberam tratamento definitivo (cirúrgico) resultando na resolução dos sintomas.
• Evidência de ar livre intra-abdominal não explicada por paracentese recente ou cirurgia.
• Doença metastática envolvendo vias aéreas ou vasos maiores (por exemplo, oclusão completa da veia porta principal ou veia cava devido à invasão tumoral é excluída; veia porta principal é definida como a confluência das veias esplénica e mesentérica superior e sua bifurcação nos ramos intra-hepáticos direito e esquerdo) ou massa mediastinal central grande (<30 mm da carina).
• Histórico de encefalopatia hepática.
• Pneumonite intersticial atual ou doença pulmonar intersticial; histórico de pneumonite intersticial ou doença pulmonar que requeira tratamento com corticosteroides; fibrose pulmonar, pneumonia organizativa (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumoconiose, pneumonite relacionada com medicamentos, pneumonia idiopática ou evidência de pneumonite ativa na TC torácica de rastreio com função pulmonar gravemente comprometida. (Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação é permitido.) Tuberculose ativa.
• Doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune com potencial de recorrência (incluindo, mas não limitado a, hepatite autoimune, doença pulmonar intersticial, uveíte, enterite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo). Doentes com hipotiroidismo controlado que requeira apenas reposição hormonal podem ser inscritos. Doentes com doenças de pele que não requeiram terapia sistémica (vitiligo, psoríase, alopecia), diabetes mellitus tipo 1 controlada com insulina, ou asma infantil em remissão completa sem intervenção adulta podem ser inscritos. Asma que requeira intervenção médica com broncodilatadores é excluída.
• Uso de agentes imunossupressores ou corticosteroides sistémicos (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) para fins imunossupressores dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Hipersensibilidade grave conhecida a qualquer anticorpo monoclonal ou terapia-alvo antiangiogénica.
• Infeção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por infeção, bacteriemia ou pneumonia grave; antibióticos orais ou intravenosos terapêuticos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. (Doentes a receber antibióticos profiláticos são elegíveis.)
• Doentes com quaisquer outras condições que, na opinião do investigador, possam afetar os resultados do estudo ou levar à descontinuação prematura, como alcoolismo, abuso de drogas, outras comorbidades graves (incluindo distúrbios psiquiátricos), anormalidades laboratoriais significativas ou problemas familiares/sociais que comprometam a segurança do doente, serão excluídos.