Eine klinische Studie zu Iparomlimab und Tuvonralimab in Kombination mit Fruquintinib und heterogener Strahlentherapie versus Fruquintinib als Dritt- und nachfolgende Behandlung bei metastasierendem kolorektalem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich).
• Histologisch oder zytologisch gesichertes primäres kolorektales Karzinom im Stadium Ⅳ.
• Nicht mehr als 5 oligometastatische Läsionen, wobei Metastasen in der Regel auf ein oder wenige spezifische Organe begrenzt sind (z. B. Leber, Lunge usw.), und die metastatischen Läsionen vom Prüfarzt als für eine stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT) geeignet erachtet werden.
• Versagen von mindestens 2 vorherigen Linien einer Standardtherapie (basierend auf Fluorouracil, Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab, Cetuximab).

Hinweis: Adjuvante/neoadjuvante Therapie ist erlaubt. Tritt ein Rezidiv während einer adjuvanten/neoadjuvanten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach deren Abschluss auf, wird die adjuvante/neoadjuvante Therapie als Erstlinientherapie für die fortgeschrittene Erkrankung angesehen.

• Mindestens eine extrakranielle messbare Läsion, die die Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) erfüllt.
• Vorherige Strahlentherapie ist erlaubt, muss jedoch mehr als 4 Wochen vor Studieneinschluss erfolgt sein. Darüber hinaus müssen die für die Strahlentherapie ausgewählten Läsionen und die in dieser Studie bewertbaren Läsionen strahlentherapeutisch unbehandelt sein, und die vorherige Strahlentherapie darf die Normalgewebedosis der Strahlentherapie in dieser Studie nicht beeinflussen. (Hinweis: Wenn vor dem Einschluss eine Strahlentherapie erhalten wurde, müssen detaillierte strahlentherapiebezogene Parameterdaten bereitgestellt werden.)
• Wenn ein Proband eine Operation durchgeführt hat, muss er/sie sich vor Behandlungsbeginn vollständig von den Toxizitäten und Komplikationen des chirurgischen Eingriffs erholt haben, und ein Einschluss wird nur in Betracht gezogen, nachdem die Wunde vollständig verheilt ist.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0 bis 1.
• Erwartete Überlebenszeit von ≥12 Wochen.

• Ausreichende Funktion der Hauptorgane (keine Verwendung von Blutkomponenten oder Zellwachstumsfaktoren innerhalb von 2 Wochen vor dem Einschluss), die folgenden Anforderungen entspricht:

  1. Knochenmarkfunktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L, Leukozytenzahl (WBC) ≥4,0×10⁹/L, Thrombozytenzahl ≥100×10⁹/L, Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L.
  2. Leberfunktion: Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×obere Grenze des Normbereichs (ULN). Wenn der Serum-Gesamtbilirubinspiegel >1,5×ULN liegt, muss der direkte Bilirubinspiegel ≤ULN sein; Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN (bis zu 5×ULN für Patienten mit Lebermetastasen).
  3. Nierenfunktion: Harnstoffstickstoff (BUN) und Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN (mit einer Kreatinin-Clearance-Rate (CCr) ≥50 mL/min).
  4. Herzfunktion: Normale Herzfunktion mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%.
  5. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5×ULN, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN.
• Männliche oder weibliche Patienten mit fortpflanzungsfähigem Potenzial müssen während der Studie und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments freiwillig wirksame Verhütungsmethoden anwenden, wie z. B. doppelte Barrierenverhütung, Kondome, orale oder injizierbare Verhütungsmittel, Intrauterinpessare usw. Alle weiblichen Patienten werden als fortpflanzungsfähig angesehen, es sei denn, sie haben eine natürliche Menopause, künstliche Menopause oder Sterilisation (z. B. Hysterektomie, beidseitige Adnexektomie, Ovarialbestrahlung usw.).

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1/PD-L1-, Anti-CTLA-4-Agenten oder anderen experimentellen immuntherapeutischen Mitteln.
• Schwere Autoimmunerkrankungen, einschließlich aktiver entzündlicher Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), rheumatoider Arthritis, Sklerodermie, systemischem Lupus erythematodes, Autoimmunvaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose) usw.
• Symptomatische interstitielle Lungenerkrankung oder aktive infektiöse/nicht-infektiöse Pneumonitis.
• Risikofaktoren für Darmperforation: Aktive Divertikulitis, intraabdominaler Abszess, gastrointestinale (GI) Obstruktion, Bauchkrebs oder andere bekannte Risikofaktoren für Darmperforation.
• Anamnese anderer Malignome; jedoch können Patienten mit geheiltem lokalisiertem Tumor wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust eingeschlossen werden.
• Patienten, die eine Organ- oder allogene Knochenmarktransplantation planen oder zuvor erhalten haben.
• Klinisch signifikante moderate bis schwere Aszites, die therapeutische Parazentese oder Drainage erfordern, oder Child-Pugh-Score >2 (außer radiologisch nachgewiesenem minimalem Aszites ohne klinische Symptome); unkontrollierter moderater oder großer Pleuraerguss oder Perikarderguss.
• Anamnese von gastrointestinalen Blutungen oder definitiver Blutungsneigung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich: Hochrisiko- oder schwere Ösophagus-/Magenvarizen, aktive lokale peptische Ulkusläsionen, persistierend positiver Stuhltest auf okkultes Blut. (Patienten mit positivem Basislinien-Stuhltest auf okkultes Blut können erneut getestet werden; wenn immer noch positiv, ist eine Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) erforderlich. Patienten mit EGD-Nachweis von blutungsgefährdeten Varizen sind ausgeschlossen.)
• Anamnese von abdominaler Fistel, gastrointestinaler Perforation oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Bekannte angeborene oder erworbene Blutungsstörungen (z. B. Koagulopathie) oder thrombotische Neigung wie Hämophilie; derzeitige oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Studienbehandlung) Anwendung von Voll-Dosis oralen oder injizierbaren Antikoagulanzien oder Thrombolytika zu therapeutischen Zwecken. (Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin oder niedermolekularem Heparin ist erlaubt.)
• Derzeitige oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Studienbehandlung) Anwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag, maximale antiaggregatorische Dosis), Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel (≥75 mg) oder Cilostazol.
• Thrombotische oder embolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, zerebraler Blutung, zerebralem Infarkt), Lungenembolie usw.
• Aktive Infektion, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, instabile Angina pectoris oder unkontrollierte Arrhythmie.
• Jede physische oder klinische Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienergebnisse beeinträchtigen oder das Risiko von Behandlungskomplikationen erhöhen könnte, oder andere unkontrollierte medizinische Zustände.
• Patienten, die nach Einschätzung des Prüfarztes dringende palliative Strahlentherapie oder Notfallchirurgie (Rückenmarkskompression, Hirnherniation, pathologische Fraktur) benötigen.
• Stillende oder schwangere weibliche Patienten.
• Angeborene oder erworbene Immundefizienzstörungen einschließlich Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion oder Anamnese von Organtransplantation oder allogener Stammzelltransplantation.
• Patienten mit psychischen Störungen, Substanzmissbrauch oder sozialen Problemen, die die Compliance beeinträchtigen, wie vom behandelnden Arzt festgestellt.
• Aktive Infektion einschließlich aktiver Tuberkulose ist ausgeschlossen. Patienten mit Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion können eingeschlossen werden, wenn die Erkrankung nach antiviraler Therapie stabil ist.
• Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor dem Einschluss. (Hinweis: Injizierbare saisonale Influenza-Impfstoffe sind meist inaktiviert und erlaubt; intranasale Formulierungen sind in der Regel lebend abgeschwächt und verboten.)

• Schlecht kontrollierte kardiale Symptome oder Erkrankungen einschließlich:

  1. New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥II Herzinsuffizienz oder LVEF <50% im Echokardiogramm;
  2. Instabile Angina pectoris;
  3. Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr vor Beginn der Studienbehandlung;
  4. Klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die Behandlung oder Intervention erfordert;
  5. QTc-Intervall >450 ms (Männer) oder >470 ms (Frauen) berechnet nach der Fridericia-Formel. (Wenn QTc abnormal ist, können drei aufeinanderfolgende Messungen im Abstand von 2 Minuten durchgeführt und gemittelt werden.)
• Hypertonie, die durch antihypertensive Therapie nicht angemessen kontrolliert wird (systolischer Blutdruck ≥140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg, basierend auf dem Durchschnitt von ≥2 Messungen). Anamnese von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.
• Schwere Gefäßerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung (z. B. Aortenaneurysma, das chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzliche periphere arterielle Thrombose).
• Schwere, nicht heilende oder dehiszente Wunde, aktives Ulkus oder unbehandelte Fraktur.
• Größere Operation (außer diagnostische Eingriffe) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder erwartete größere Operation während des Studienzeitraums.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom oder jeglicher Zustand, der die gastrointestinale Absorption beeinträchtigt.
• Anamnese von Darmobstruktion oder klinischen Zeichen/Symptomen einer gastrointestinalen Obstruktion innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich partieller Obstruktion im Zusammenhang mit der Grunderkrankung, die parenterale Hydratation, parenterale Ernährung oder Sondenernährung erfordert.
• Patienten, die bei Erstdiagnose partielle Obstruktion, Obstruktionssyndrom oder Zeichen/Symptome von Ileus aufweisen, können eingeschlossen werden, wenn sie eine definitive (chirurgische) Behandlung erhalten haben, die zur Auflösung der Symptome führte.
• Nachweis von freier intraabdominaler Luft, die nicht durch kürzliche Parazentese oder Operation erklärt werden kann.
• Metastatische Erkrankung, die große Atemwege oder Gefäße betrifft (z. B. vollständige Okklusion der Pfortader oder Vena cava aufgrund von Tumoreinbruch ist ausgeschlossen; Hauptpfortader ist definiert als Konfluenz von Milz- und oberer Mesenterialvene und deren Bifurkation in rechte und linke intrahepatische Äste) oder große zentrale mediastinale Masse (<30 mm von der Carina entfernt).
• Anamnese von hepatischer Enzephalopathie.
• Aktuelle interstitielle Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung; Anamnese von interstitieller Pneumonitis oder Lungenerkrankung, die Kortikosteroidbehandlung erforderte; Lungenfibrose, organisierende Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), Pneumokoniose, medikamenteninduzierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonie oder Nachweis von aktiver Pneumonitis im Screening-Thorax-CT mit schwer eingeschränkter Lungenfunktion. (Anamnese von Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld ist erlaubt.) Aktive Tuberkulose.
• Aktive Autoimmunerkrankung oder Anamnese von Autoimmunerkrankung mit möglichem Rezidiv (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Autoimmunhepatitis, interstitielle Lungenerkrankung, Uveitis, Enteritis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose). Patienten mit kontrollierter Hypothyreose, die nur Hormonersatz benötigen, können eingeschlossen werden. Patienten mit Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern (Vitiligo, Psoriasis, Alopezie), kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter Insulin oder kindlichem Asthma in vollständiger Remission ohne Intervention im Erwachsenenalter können eingeschlossen werden. Asthma, das medizinische Intervention mit Bronchodilatatoren erfordert, ist ausgeschlossen.
• Anwendung von immunsuppressiven Mitteln oder systemischen Kortikosteroiden (>10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) zu immunsuppressiven Zwecken innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen jeden monoklonalen Antikörper oder antiangiogene zielgerichtete Therapie.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hospitalisierung aufgrund von Infektion, Bakteriämie oder schwerer Pneumonie; therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. (Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten, sind berechtigt.)
• Patienten mit allen anderen Zuständen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Studienergebnisse beeinflussen oder zu vorzeitigem Abbruch führen könnten, wie Alkoholismus, Drogenmissbrauch, andere schwerwiegende Komorbiditäten (einschließlich psychiatrischer Störungen), signifikante Laboranomalien oder familiäre/soziale Probleme, die die Patientensicherheit beeinträchtigen, werden ausgeschlossen.