Kliniczne badanie iparomlimabu i tuvonralimabu w skojarzeniu z frukwintynibem i heterogenną radioterapią w porównaniu z frukwintynibem jako leczenie trzeciej i kolejnych linii w przerzutowym raku jelita grubego

Kryteria włączenia:

• Pacjenci w wieku od 18 do 75 lat (włącznie).
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony pierwotny rak jelita grubego w stopniu IV.
• Nie więcej niż 5 ognisk oligometastatycznych, z przerzutami zwykle ograniczonymi do jednego lub kilku określonych narządów (np. wątroba, płuca itp.), a ogniska przerzutowe są uznawane przez badacza za odpowiednie do stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT).
• Niepowodzenie co najmniej 2 wcześniejszych linii standardowej terapii (opartej na fluorouracylu, oksaliplatynie, irynotekanie, bewacyzumabie, cetuksymabie).

Uwaga: Terapia adiuwantowa/neoadjuwantowa jest dozwolona. Jeśli nawrót wystąpi podczas terapii adiuwantowej/neoadjuwantowej lub w ciągu 6 miesięcy po jej zakończeniu, terapia adiuwantowa/neoadjuwantowa będzie traktowana jako terapia pierwszego rzutu w zaawansowanej chorobie.

• Co najmniej jeden poza czaszkowy mierzalny ognisko spełniający kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w wersji 1.1 (RECIST v1.1).
• Wcześniejsza radioterapia jest dozwolona, ale musi być przeprowadzona więcej niż 4 tygodnie przed włączeniem do badania. Dodatkowo, ogniska wybrane do radioterapii i ogniska podlegające ocenie w tym badaniu muszą być nienapromieniane wcześniej, a wcześniejsza radioterapia nie może wpływać na dawkę promieniowania w zdrowych tkankach w tym badaniu. (Uwaga: Jeśli radioterapia była przeprowadzona przed włączeniem, należy dostarczyć szczegółowe dane parametrów związanych z radioterapią.)
• Jeśli pacjent przeszedł operację, musi w pełni wyzdrowieć z toksyczności i powikłań interwencji chirurgicznej przed rozpoczęciem leczenia, a włączenie będzie rozważane dopiero po całkowitym wygojeniu rany.
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0–1.
• Oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni.

• Prawidłowa funkcja głównych narządów (bez stosowania jakichkolwiek składników krwi lub czynników wzrostu komórek w ciągu 2 tygodni przed włączeniem), spełniająca następujące wymagania:

  1. Funkcja szpiku kostnego: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L, liczba białych krwinek (WBC) ≥4,0×10⁹/L, liczba płytek krwi ≥100×10⁹/L, hemoglobina (Hb) ≥90 g/L.
  2. Funkcja wątroby: Stężenie całkowitej bilirubiny w surowicy (TBIL) ≤1,5×górna granica normy (ULN). Jeśli stężenie całkowitej bilirubiny w surowicy >1,5×ULN, stężenie bilirubiny bezpośredniej musi być ≤ULN; aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×ULN (do 5×ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby).
  3. Funkcja nerek: Mocznik we krwi (BUN) i kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5×ULN (z klirensem kreatyniny (CCr) ≥50 mL/min).
  4. Funkcja serca: Prawidłowa funkcja serca z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥50%.
  5. Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN.
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym muszą dobrowolnie stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas badania i w ciągu 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku badawczego, takie jak podwójna bariera antykoncepcyjna, prezerwatywy, doustne lub iniekcyjne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne itp. Wszystkie pacjentki będą uważane za w wieku rozrodczym, chyba że mają naturalną menopauzę, sztuczną menopauzę lub sterylizację (np. histerektomia, obustronne usunięcie przydatków, napromienianie jajników itp.).

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie środkami anty-PD-1/PD-L1, anty-CTLA-4 lub innymi badanymi środkami immunoterapeutycznymi.
• Cieżkie choroby autoimmunologiczne, w tym aktywne zapalne choroby jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina, toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń (np. ziarniniakowatość Wegenera) itp.
• Objawowa śródmiąższowa choroba płuc lub aktywne zapalenie płuc o charakterze infekcyjnym/nieinfekcyjnym.
• Czynniki ryzyka perforacji jelit: aktywne zapalenie uchyłków, ropień wewnątrzbrzuszny, niedrożność przewodu pokarmowego (GI), rak jamy brzusznej lub inne znane czynniki ryzyka perforacji jelit.
• Wywiad w kierunku innych nowotworów złośliwych; jednak pacjenci z wyleczonymi miejscowymi guzami, takimi jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi, mogą być włączeni.
• Pacjenci planujący lub wcześniej poddani przeszczepowi narządu lub allogenicznemu przeszczepowi szpiku kostnego.
• Klinicznie istotny umiarkowany do ciężkiego wodobrzusze wymagające terapeutycznej paracentezy lub drenażu, lub wynik w skali Child-Pugh >2 (z wyjątkiem minimalnego wodobrzusza wykrytego radiologicznie bez objawów klinicznych); niekontrolowany umiarkowany lub duży wysięk opłucnowy lub osierdziowy.
• Wywiad w kierunku krwawienia z przewodu pokarmowego lub wyraźna skłonność do krwawień w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego, w tym: wysokie ryzyko lub ciężkie żylaki przełyku i żołądka, aktywne miejscowe zmiany wrzodowe, utrzymujący się dodatni test na krew utajoną w kale. (Pacjenci z dodatnim testem na krew utajoną w kale w punkcie wyjściowym mogą być ponownie badani; jeśli nadal dodatni, wymagana jest ezofagogastroduodenoskopia (EGD). Pacjenci z dowodami w EGD na żylaki z ryzykiem krwawienia są wykluczeni.)
• Wywiad w kierunku przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia wewnątrzbrzusznego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
• Znane wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia (np. koagulopatia) lub skłonność do zakrzepicy, takie jak hemofilia; obecnie stosujące lub niedawno stosowane (w ciągu 10 dni przed leczeniem badawczym) pełne dawki doustnych lub iniekcyjnych leków przeciwzakrzepowych lub trombolitycznych w celach terapeutycznych. (Profilaktyczne stosowanie małych dawek aspiryny lub heparyny drobnocząsteczkowej jest dozwolone.)
• Obecnie stosujące lub niedawno stosowane (w ciągu 10 dni przed leczeniem badawczym) aspirynę (> 325 mg/dzień, maksymalna dawka przeciwpłytkowa), dipirydamol, tiklopidynę, klopidogrel (≥75 mg) lub cilostazol.
• Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego, takie jak udar mózgu (w tym przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zatorowość płucna itp.
• Aktywna infekcja, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy, niestabilna dławica piersiowa lub niekontrolowana arytmia.
• Jakiekolwiek nieprawidłowości fizyczne lub laboratoryjne, które zdaniem badacza mogą zakłócać wyniki badania lub zwiększać ryzyko powikłań leczenia, lub inne niekontrolowane schorzenia medyczne.
• Pacjenci wymagający pilnej radioterapii paliatywnej lub operacji ratunkowej (ucisk rdzenia kręgowego, przepuklina mózgowa, złamanie patologiczne) według oceny badacza.
• Karmiące piersią lub ciężarne pacjentki.
• Wrodzone lub nabyte zaburzenia odporności, w tym zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), lub wywiad w kierunku przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
• Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi, nadużywaniem substancji lub problemami społecznymi wpływającymi na zgodność, określonymi przez lekarza prowadzącego.
• Aktywna infekcja, w tym aktywna gruźlica, jest wykluczona. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) mogą być włączeni, jeśli choroba jest stabilna po terapii przeciwwirusowej.
• Podanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 30 dni przed włączeniem. (Uwaga: Iniekcyjne sezonowe szczepionki przeciw grypie są głównie inaktywowane i dozwolone; donosowe preparaty są zwykle żywe atenuowane i zabronione.)

• Słabo kontrolowane objawy lub choroby serca, w tym:

  1. Niewydolność serca w klasie ≥II według New York Heart Association (NYHA) lub LVEF <50% w badaniu echokardiograficznym;
  2. Niestabilna dławica piersiowa;
  3. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem leczenia badawczego;
  4. Klinicznie istotna arytmia nadkomorowa lub komorowa wymagająca leczenia lub interwencji;
  5. Odstęp QTc >450 ms (mężczyźni) lub >470 ms (kobiety) obliczony według wzoru Fridericia. (Jeśli QTc jest nieprawidłowy, można wykonać trzy kolejne pomiary w odstępach 2-minutowych i uśrednić.)
• Nadciśnienie nieodpowiednio kontrolowane terapią przeciwnadciśnieniową (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg, na podstawie średniej z ≥2 pomiarów). Wywiad w kierunku przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
• Poważna choroba naczyniowa w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych).
• Cieżka, niegojąca się lub rozchodząca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie.
• Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem procedur diagnostycznych) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego lub planowany duży zabieg chirurgiczny w trakcie badania.
• Niezdolność do połykania tabletek, zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek stan upośledzający wchłanianie w przewodzie pokarmowym.
• Wywiad w kierunku niedrożności jelit lub kliniczne objawy/oznaki niedrożności przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego, w tym częściowa niedrożność związana z chorobą podstawową wymagająca nawadniania pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub żywienia przez zgłębnik.
• Pacjenci prezentujący częściową niedrożność, zespół niedrożności lub objawy/oznaki niedrożności jelit przy wstępnym rozpoznaniu mogą być włączeni, jeśli otrzymali ostateczne (chirurgiczne) leczenie prowadzące do ustąpienia objawów.
• Dowody na obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie wyjaśnionej przez niedawną paracentezę lub operację.
• Choroba przerzutowa obejmująca główne drogi oddechowe lub naczynia (np. całkowita niedrożność głównej żyły wrotnej lub żyły głównej dolnej z powodu inwazji nowotworu jest wykluczona; główna żyła wrotna jest definiowana jako połączenie żyły śledzionowej i krezkowej górnej oraz jej podział na prawą i lewą gałąź wewnątrzwątrobową) lub duża centralna masa śródpiersia (<30 mm od rozwidlenia tchawicy).
• Wywiad w kierunku encefalopatii wątrobowej.
• Obecne śródmiąższowe zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc; wywiad w kierunku śródmiąższowego zapalenia płuc lub choroby płuc wymagającej leczenia kortykosteroidami; włóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), pylica, polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej z ciężko upośledzoną czynnością płuc. (Wywiad w kierunku popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania jest dozwolony.) Aktywna gruźlica.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna lub wywiad w kierunku choroby autoimmunologicznej z potencjałem nawrotu (w tym, ale nie ograniczając się do autoimmunologicznego zapalenia wątroby, śródmiąższowej choroby płuc, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia jelit, zapalenia przysadki, zapalenia naczyń, zapalenia nerek, nadczynności tarczycy). Pacjenci z kontrolowaną niedoczynnością tarczycy wymagającą tylko substytucji hormonalnej mogą być włączeni. Pacjenci z chorobami skóry nie wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego (bielactwo, łuszczyca, łysienie), kontrolowaną cukrzycą typu 1 na insulinie lub astmą dziecięcą w całkowitej remisji bez interwencji w wieku dorosłym mogą być włączeni. Astma wymagająca interwencji medycznej z użyciem leków rozszerzających oskrzela jest wykluczona.
• Stosowanie środków immunosupresyjnych lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów (>10 mg/dzień prednizonu lub równoważnik) w celach immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
• Znana ciężka nadwrażliwość na jakikolwiek przeciwciało monoklonalne lub terapię celowaną antyangiogenną.
• Cieżka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego, w tym, ale nie ograniczając się do hospitalizacji z powodu infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc; terapeutyczne doustne lub dożylne antybiotyki w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego. (Pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktyczne są uprawnieni.)
• Pacjenci z jakimikolwiek innymi stanami, które według oceny badacza mogą wpływać na wyniki badania lub prowadzić do przedwczesnego przerwania, takie jak alkoholizm, nadużywanie narkotyków, inne ciężkie choroby współistniejące (w tym zaburzenia psychiczne), istotne nieprawidłowości laboratoryjne lub problemy rodzinne/społeczne zagrażające bezpieczeństwu pacjenta, zostaną wykluczeni.