En klinisk undersøgelse af Iparomlimab og Tuvonralimab kombineret med Fruquintinib og heterogen strålebehandling versus Fruquintinib som tredje-linje og efterfølgende-linje behandling for metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Patienter i alderen 18 til 75 år (inklusive).
• Histologisk eller cytologisk bekræftet primær kolorektal cancer i stadium IV.
• Ikke mere end 5 oligometastatiske læsioner, med metastaser typisk begrænset til et eller få specifikke organer (f.eks. lever, lunge, etc.), og metastatiske læsioner anses for egnede til stereotaktisk stråleterapi (SBRT) af undersøgeren.
• Fiasko med mindst 2 tidligere standardterapilinjer (baseret på fluorouracil, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, cetuximab).

Bemærk: Adjuvant/neoadjuvant terapi er tilladt. Hvis recidiv opstår under adjuvant/neoadjuvant terapi eller inden for 6 måneder efter dens afslutning, vil adjuvant/neoadjuvant terapien blive betragtet som første-linje terapi for fremskreden sygdom.

• Mindst en ekstrakraniel målebar læsion, der opfylder Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1).
• Tidligere stråleterapi er tilladt, men det skal være mere end 4 uger før studiestart. Derudover skal læsionerne valgt til stråleterapi og evaluerbare læsioner i dette studie være ubehandlede med stråleterapi, og den tidligere stråleterapi må ikke påvirke normalvævsdosen af stråleterapi i dette studie. (Bemærk: Hvis stråleterapi blev modtaget før indmelding, skal detaljerede stråleterapi-relaterede parameterdata fremskaffes.)
• Hvis et forsøgsperson har gennemgået kirurgi, skal han/hun være fuldstændig kommet sig over toksiciteter og komplikationer fra den kirurgiske intervention før behandlingsstart, og indmelding vil kun blive overvejet efter såret er fuldstændig helet.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0 til 1.
• Forventet overlevelse ≥12 uger.

• Tilstrækkelig funktion af hovedorganer (ingen brug af blodkomponenter eller vækstfaktorer inden for 2 uger før indmelding), der opfylder følgende krav:

  1. Knoglemarvsfunktion: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10⁹/L, hvide blodlegemer (WBC) ≥4,0×10⁹/L, trombocytter ≥100×10⁹/L, hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L.
  2. Leverfunktion: Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×øvre normalgrænse (ULN). Hvis serum totalt bilirubin >1,5×ULN, skal direkte bilirubin ≤ULN; alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN (op til 5×ULN for patienter med levermetastaser).
  3. Nyrefunktion: Bloduretætstof (BUN) og serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN (med kreatininclearance (CCr) ≥50 mL/min).
  4. Hjertefunktion: Normal hjertefunktion med venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%.
  5. Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) ≤1,5×ULN, aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN.
• Mandlige eller kvindelige patienter med barnepotentiale skal frivilligt bruge effektive præventionsmetoder under studiet og inden for 6 måneder efter sidste studiemedicinering, såsom dobbelt barriereprævention, kondomer, orale eller injicerbare præventionsmidler, spiraler, etc. Alle kvindelige patienter vil blive betragtet som havende barnepotentiale, medmindre de har naturlig menopause, kunstig menopause eller sterilisation (f.eks. hysterektomi, bilateral adnexektomi, ovariebestråling, etc.).

Eksklusionskriterier:

• Tidligere behandling med anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 midler eller andre undersøgende immunterapeutiske midler.
• Alvorlige autoimmune sygdomme, inklusive aktiv inflammatorisk tarmsygdom (Crohns sygdom, ulcerøs colitis), reumatoid arthritis, sklerodermi, systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis (f.eks. Wegeners granulomatose), etc.
• Symptomatisk interstitiel lungesygdom eller aktiv infektions-/ikke-infektions pneumonitis.
• Risikofaktorer for tarmperforation: aktiv divertikulitis, intraabdominalt abscess, gastrointestinal (GI) obstruktion, abdominal cancer eller andre kendte risikofaktorer for tarmperforation.
• Historie med andre maligniteter; dog kan patienter med helbredte lokaliserede tumorer såsom basalcelcancer i huden, planocellulært karcinom i huden, overfladisk blærecancer, carcinoma in situ i prostata, cervix eller bryst indmeldes.
• Patienter, der planlægger at gennemgå eller tidligere har modtaget organ- eller allogen knoglemarvstransplantation.
• Klinisk signifikant moderat til svær ascites, der kræver terapeutisk paracentese eller drænage, eller Child-Pugh score >2 (undtagen radiologisk detekteret minimal ascites uden kliniske symptomer); ukontrolleret moderat eller stor pleural væske eller pericardial effusion.
• Historie med gastrointestinal blødning eller definitiv blødningstendens inden for 6 måneder før studiestart, inklusive: højrisiko eller svære esophagogastriske varicer, aktive lokale peptiske ulcera læsioner, vedvarende positiv okkult blodprøve. (Patienter med positiv baseline okkult blod kan testes igen; hvis stadig positiv, kræves esophagogastroduodenoskopi (EGD). Patienter med EGD-evidence for blødningsrisiko varicer ekskluderes.)
• Historie med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominalt abscess inden for 6 måneder før studiestart.
• Kendt medfødt eller erhvervet blødningsforstyrrelse (f.eks. koagulopati) eller trombotisk tendens som hæmofili; nuværende brug eller nylig brug (inden for 10 dage før studiestart) af fuld dosis orale eller injicerbare antikoagulantia eller trombolytika til terapeutiske formål. (Profylaktisk brug af lavdosis aspirin eller lavmolekylært heparin er tilladt.)
• Nuværende brug eller nylig brug (inden for 10 dage før studiestart) af aspirin (> 325 mg/dag, maksimal antiplatelet dosis), dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel (≥75 mg) eller cilostazol.
• Trombotiske eller emboliske hændelser inden for 6 måneder før studiestart, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive transient iskæmisk attack, cerebral blødning, cerebral infarkt), lungeemboli, etc.
• Aktiv infektion, hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder, ustabil angina pectoris eller ukontrolleret arytmi.
• Enhver fysisk eller klinisk laboratorieabnormalitet, der efter undersøgerens mening kan forstyrre studieresultater eller øge risikoen for behandlingskomplikationer, eller andre ukontrollerede medicinske tilstande.
• Patienter, der kræver akut palliativ stråleterapi eller akut kirurgi (rygmarvskompression, cerebral herniation, patologisk fraktur) efter undersøgerens vurdering.
• Amme- eller gravide kvindelige patienter.
• Medfødte eller erhvervede immundefektforstyrrelser inklusive human immundefektvirus (HIV) infektion, eller historie med organtransplantation eller allogen stamcelletransplantation.
• Patienter med psykiske lidelser, stofmisbrug eller sociale problemer, der påvirker compliance, som bestemt af behandlende læge.
• Aktiv infektion inklusive aktiv tuberkulose er ekskluderet. Patienter med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion kan indmeldes, hvis sygdommen er stabil efter antiviral terapi.
• Administration af levende svækkede vacciner inden for 30 dage før indmelding. (Bemærk: Injektable sæsoninfluenzavacciner er mest inaktiverede og tilladt; intranasale formuleringer er typisk levende svækkede og forbudt.)

• Dårligt kontrollerede hjerte symptomer eller sygdomme inklusive:

  1. New York Heart Association (NYHA) klasse ≥II hjertesvigt eller LVEF <50% på ekkokardiografi;
  2. Ustabil angina pectoris;
  3. Myokardieinfarkt inden for 1 år før studiestart;
  4. Klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling eller intervention;
  5. QTc-interval >450 ms (mænd) eller >470 ms (kvinder) beregnet med Fridericia formel. (Hvis QTc er unormal, kan tre på hinanden følgende målinger med 2-minutters intervaller udføres og gennemsnittet tages.)
• Hypertension ikke tilstrækkeligt kontrolleret med antihypertensiv terapi (systolisk blodtryk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg, baseret på gennemsnit af ≥2 målinger). Historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encephalopati.
• Større vaskulær sygdom inden for 6 måneder før studiestart (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose).
• Svært, ikke-hele eller dehiscent sår, aktivt ulcer eller ubehandlet fraktur.
• Større kirurgi (undtagen diagnostiske procedurer) inden for 4 uger før studiestart, eller forventet større kirurgi under studieperioden.
• Uvilkår til at synke tabletter, malabsorptionssyndrom eller enhver tilstand, der forringer gastrointestinal absorption.
• Historie med tarmobstruktion eller kliniske tegn/symptomer på gastrointestinal obstruktion inden for 6 måneder før studiestart, inklusive delvis obstruktion relateret til underliggende sygdom, der kræver parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondemad.
• Patienter, der præsenterer med delvis obstruktion, obstruktionssyndrom eller tegn/symptomer på ileus ved initial diagnose, kan indmeldes, hvis de modtog definitiv (kirurgisk) behandling, der resulterede i opløsning af symptomer.
• Evidens for intraabdominalt frit luft ikke forklaret af nylig paracentese eller kirurgi.
• Metastatisk sygdom, der involverer større luftveje eller blodkar (f.eks. fuldstændig okklusion af hovedportåren eller vena cava på grund af tumorinvasion er ekskluderet; hovedportåren defineres som sammenløbet af splenisk og superior mesenterisk vene og dens forgreninger til højre og venstre intrahepatiske grene) eller stor central mediastinal masse (<30 mm fra carina).
• Historie med hepatisk encephalopati.
• Nuværende interstitiel pneumonitis eller interstitiel lungesygdom; historie med interstitiel pneumonitis eller lungesygdom, der kræver corticosteroidbehandling; lungefibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans), pneumokoniose, medicinrelateret pneumonitis, idiopatisk pneumoni, eller evidens for aktiv pneumonitis på screening bryst CT med stærkt nedsat lungefunktion. (Historie med strålingspneumonitis i strålingsfelt er tilladt.) Aktiv tuberkulose.
• Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom med potentiel recidiv (inklusive men ikke begrænset til autoimmun hepatitis, interstitiel lungesygdom, uveitis, enteritis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyreose). Patienter med kontrolleret hypotyreose, der kun kræver hormonersættelse, kan indmeldes. Patienter med hudlidelser, der ikke kræver systemisk terapi (vitiligo, psoriasis, alopeci), kontrolleret type 1 diabetes mellitus på insulin, eller barndomsastma i fuldstændig remission uden voksen intervention kan indmeldes. Astma, der kræver medicinsk intervention med bronkodilatatorer, er ekskluderet.
• Brug af immunsuppressive midler eller systemiske corticosteroider (>10 mg/dag prednison eller ækvivalent) til immunsuppressive formål inden for 14 dage før studiestart.
• Kendt svær overfølsomhed over for ethvert monoklonalt antistof eller anti-angiogen målrettet terapi.
• Svær infektion inden for 4 uger før studiestart, inklusive men ikke begrænset til indlæggelse for infektion, bakteriemi eller svær pneumoni; terapeutisk oral eller intravenøs antibiotika inden for 2 uger før studiestart. (Patienter, der modtager profylaktisk antibiotika, er berettigede.)
• Patienter med enhver anden tilstand, der efter undersøgerens skøn kan påvirke studieresultater eller føre til tidlig afbrydelse, såsom alkoholisme, stofmisbrug, andre svære komorbiditeter (inklusive psykiske lidelser), signifikante laboratorieabnormaliteter, eller familie-/sociale problemer, der kompromitterer patientsikkerhed, vil blive ekskluderet.