Клиническое исследование ипаромлимаба и тувонралимаба в комбинации с фруквинтинибом и гетерогенной лучевой терапией по сравнению с фруквинтинибом в качестве терапии третьей и последующих линий лечения метастатического колоректального рака

Критерии включения:

• Пациенты в возрасте от 18 до 75 лет (включительно).
• Гистологически или цитологически подтвержденный первичный колоректальный рак стадии IV.
• Не более 5 олигометастатических очагов, с метастазами, обычно ограниченными одним или несколькими конкретными органами (например, печень, легкие и т.д.), и метастатические очаги считаются подходящими для стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT) по мнению исследователя.
• Неэффективность как минимум 2 предыдущих линий стандартной терапии (на основе фторурацила, оксалиплатина, иринотекана, бевацизумаба, цетуксимаба).

Примечание: Адъювантная/неоадъювантная терапия разрешена. Если рецидив возникает во время адъювантной/неоадъювантной терапии или в течение 6 месяцев после ее завершения, адъювантная/неоадъювантная терапия будет считаться терапией первой линии при распространенном заболевании.

• По крайней мере один внемозговой измеримый очаг, соответствующий критериям оценки ответа в солидных опухолях версии 1.1 (RECIST v1.1).
• Предыдущая лучевая терапия разрешена, но она должна быть проведена более чем за 4 недели до включения в исследование. Кроме того, очаги, выбранные для лучевой терапии, и оцениваемые очаги в этом исследовании не должны быть подвергнуты лучевой терапии ранее, и предыдущая лучевая терапия не должна влиять на дозу облучения нормальных тканей в этом исследовании. (Примечание: если лучевая терапия была проведена до включения, необходимо предоставить подробные данные о параметрах, связанных с лучевой терапией.)
• Если субъект перенес операцию, он/она должен полностью восстановиться от токсичности и осложнений хирургического вмешательства до начала лечения, и включение будет рассмотрено только после полного заживления раны.
• Оценка общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.

• Адекватная функция основных органов (без использования каких-либо компонентов крови или факторов роста клеток в течение 2 недель до включения), отвечающая следующим требованиям:

  1. Функция костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10⁹/л, количество лейкоцитов (WBC) ≥4,0×10⁹/л, количество тромбоцитов ≥100×10⁹/л, гемоглобин (Hb) ≥90 г/л.
  2. Функция печени: общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤1,5×верхней границы нормы (ВГН). Если уровень общего билирубина сыворотки >1,5×ВГН, уровень прямого билирубина должен быть ≤ВГН; аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5×ВГН (до 5×ВГН для пациентов с метастазами в печень).
  3. Функция почек: мочевина крови (BUN) и креатинин сыворотки (Cr) ≤1,5×ВГН (с клиренсом креатинина (CCr) ≥50 мл/мин).
  4. Функция сердца: нормальная функция сердца с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%.
  5. Функция свертывания: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5×ВГН, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН.
• Пациенты мужского или женского пола детородного потенциала должны добровольно использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата, такие как двойной барьерный метод, презервативы, оральные или инъекционные контрацептивы, внутриматочные спирали и т.д. Все пациентки женского пола будут считаться имеющими детородный потенциал, если у них нет естественной менопаузы, искусственной менопаузы или стерилизации (например, гистерэктомия, двусторонняя аднексэктомия, облучение яичников и т.д.).

Критерии исключения:

• Предыдущее лечение анти-PD-1/PD-L1, анти-CTLA-4 агентами или другими исследуемыми иммунотерапевтическими агентами.
• Тяжелые аутоиммунные заболевания, включая активные воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), ревматоидный артрит, склеродермию, системную красную волчанку, аутоиммунные васкулиты (например, гранулематоз Вегенера) и т.д.
• Симптоматическое интерстициальное заболевание легких или активный инфекционный/неинфекционный пневмонит.
• Факторы риска перфорации кишечника: активный дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, желудочно-кишечная (ЖКТ) непроходимость, рак брюшной полости или другие известные факторы риска перфорации кишечника.
• Анамнез других злокачественных новообразований; однако пациенты с излеченными локализованными опухолями, такими как базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы, могут быть включены.
• Пациенты, планирующие или ранее перенесшие трансплантацию органа или аллогенную трансплантацию костного мозга.
• Клинически значимый умеренный или тяжелый асцит, требующий терапевтического парацентеза или дренирования, или оценка по шкале Чайлд-Пью >2 (за исключением минимального асцита, обнаруженного рентгенологически, без клинических симптомов); неконтролируемый умеренный или большой плевральный выпот или перикардиальный выпот.
• Анамнез желудочно-кишечного кровотечения или определенная склонность к кровотечению в течение 6 месяцев до начала исследования, включая: высокий риск или тяжелые варикозно расширенные вены пищевода и желудка, активные локальные пептические язвенные поражения, стойкий положительный тест на скрытую кровь в кале. (Пациенты с положительным тестом на скрытую кровь в кале на исходном уровне могут быть повторно обследованы; если результат остается положительным, требуется эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Пациенты с ЭГДС-подтвержденными варикозно расширенными венами с риском кровотечения исключаются.)
• Анамнез абдоминального свища, желудочно-кишечной перфорации или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до начала исследования.
• Известные врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови (например, коагулопатия) или склонность к тромбозам, такие как гемофилия; в настоящее время использующие или недавно использовавшие (в течение 10 дней до начала исследования) полные дозы пероральных или инъекционных антикоагулянтов или тромболитических агентов в терапевтических целях. (Профилактическое использование низких доз аспирина или низкомолекулярного гепарина разрешено.)
• В настоящее время использующие или недавно использовавшие (в течение 10 дней до начала исследования) аспирин (> 325 мг/сутки, максимальная антиагрегантная доза), дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел (≥75 мг) или цилостазол.
• Тромботические или эмболические события в течение 6 месяцев до начала исследования, такие как цереброваскулярные нарушения (включая транзиторную ишемическую атаку, внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга), тромбоэмболия легочной артерии и т.д.
• Активная инфекция, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, нестабильная стенокардия или неконтролируемая аритмия.
• Любые физические или клинико-лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты исследования или увеличить риск осложнений лечения, или другие неконтролируемые медицинские состояния.
• Пациенты, которым, по мнению исследователя, требуется срочная паллиативная лучевая терапия или экстренная хирургия (компрессия спинного мозга, вклинение мозга, патологический перелом).
• Кормящие или беременные пациентки.
• Врожденные или приобретенные иммунодефицитные расстройства, включая инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), или анамнез трансплантации органов или аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• Пациенты с психическими расстройствами, злоупотреблением психоактивными веществами или социальными проблемами, влияющими на соблюдение режима, по определению лечащего врача.
• Активная инфекция, включая активный туберкулез, исключается. Пациенты с инфекцией вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) могут быть включены, если заболевание стабильно после противовирусной терапии.
• Введение живых аттенуированных вакцин в течение 30 дней до включения. (Примечание: инъекционные сезонные вакцины против гриппа в основном инактивированы и разрешены; интраназальные формы обычно живые аттенуированные и запрещены.)

• Плохо контролируемые сердечные симптомы или заболевания, включая:

  1. Сердечная недостаточность по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса ≥II или ФВЛЖ <50% по данным эхокардиографии;
  2. Нестабильная стенокардия;
  3. Инфаркт миокарда в течение 1 года до начала исследования;
  4. Клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения или вмешательства;
  5. Интервал QTc >450 мс (мужчины) или >470 мс (женщины), рассчитанный по формуле Фридеричи. (Если QTc аномален, могут быть выполнены три последовательных измерения с интервалом в 2 минуты и усреднены.)
• Артериальная гипертензия, недостаточно контролируемая антигипертензивной терапией (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст., на основе среднего значения ≥2 измерений). Анамнез гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
• Заболевания магистральных сосудов в течение 6 месяцев до начала исследования (например, аневризма аорты, требующая хирургического ремонта, или недавний периферический артериальный тромбоз).
• Тяжелая, незаживающая или расходящаяся рана, активная язва или нелеченный перелом.
• Крупная хирургическая операция (за исключением диагностических процедур) в течение 4 недель до начала исследования или ожидаемая крупная хирургическая операция в течение периода исследования.
• Невозможность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое состояние, нарушающее желудочно-кишечное всасывание.
• Анамнез кишечной непроходимости или клинические признаки/симптомы желудочно-кишечной непроходимости в течение 6 месяцев до начала исследования, включая частичную непроходимость, связанную с основным заболеванием, требующую парентеральной гидратации, парентерального питания или зондового питания.
• Пациенты с частичной непроходимостью, синдромом непроходимости или признаками/симптомами илеуса при первоначальной диагностике могут быть включены, если они получили окончательное (хирургическое) лечение, приведшее к разрешению симптомов.
• Признаки свободного воздуха в брюшной полости, не объяснимые недавним парацентезом или хирургическим вмешательством.
• Метастатическое поражение, затрагивающее крупные дыхательные пути или сосуды (например, полная окклюзия основной воротной вены или полой вены из-за инвазии опухоли исключается; основная воротная вена определяется как слияние селезеночной и верхней брыжеечной вен и ее бифуркация на правую и левую внутрипеченочные ветви) или крупная центральная медиастинальная масса (<30 мм от киля).
• Анамнез печеночной энцефалопатии.
• Текущий интерстициальный пневмонит или интерстициальное заболевание легких; анамнез интерстициального пневмонита или заболевания легких, требующего лечения кортикостероидами; фиброз легких, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), пневмокониоз, лекарственный пневмонит, идиопатическая пневмония или признаки активного пневмонита на скрининговой КТ грудной клетки с серьезным нарушением функции легких. (Анамнез лучевого пневмонита в поле облучения разрешен.) Активный туберкулез.
• Активное аутоиммунное заболевание или анамнез аутоиммунного заболевания с потенциалом рецидива (включая, но не ограничиваясь аутоиммунным гепатитом, интерстициальным заболеванием легких, увеитом, энтеритом, гипофизитом, васкулитом, нефритом, гипертиреозом). Пациенты с контролируемым гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, могут быть включены. Пациенты с кожными заболеваниями, не требующими системной терапии (витилиго, псориаз, алопеция), контролируемым сахарным диабетом 1 типа на инсулине или детской астмой в полной ремиссии без вмешательства во взрослом возрасте, могут быть включены. Астма, требующая медицинского вмешательства с бронходилататорами, исключается.
• Использование иммуносупрессивных агентов или системных кортикостероидов (>10 мг/сутки преднизолона или эквивалента) в иммуносупрессивных целях в течение 14 дней до начала исследования.
• Известная тяжелая гиперчувствительность к любому моноклональному антителу или антиангиогенной таргетной терапии.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследования, включая, но не ограничиваясь госпитализацией по поводу инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии; терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до начала исследования. (Пациенты, получающие профилактические антибиотики, имеют право на участие.)
• Пациенты с любыми другими состояниями, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты исследования или привести к преждевременному прекращению участия, такие как алкоголизм, наркомания, другие тяжелые сопутствующие заболевания (включая психические расстройства), значительные лабораторные отклонения или семейные/социальные проблемы, ставящие под угрозу безопасность пациента, будут исключены.