一项针对初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的布鲁顿酪氨酸激酶降解剂BGB-16673联合BCL-2抑制剂Sonrotoclax的2期试验

纳入标准：

1. 诊断为既往未经治疗的CLL/SLL，符合iwCLL 2018治疗指征的患者（注：对于白细胞计数显著升高或淋巴结肿大/器官肿大明显的患者，接受类固醇和/或CD20单克隆抗体减瘤治疗的患者，以及既往因免疫性血细胞减少症接受类固醇/CD20单克隆抗体治疗的患者，均有资格入组；CD20单克隆抗体需有4周洗脱期，泼尼松（或等效药物）的剂量在研究开始时（第1天）应低于20毫克/天）
2. 年龄≥18岁
3. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分
4. 充分的肝功能 a. 总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN），或对于Gilbert病或经证实的肝脏受累患者≤3倍ULN（对于因间接胆红素升高导致总胆红素升高的患者，直接胆红素≤1.5倍ULN的患者有资格） b. ALT和AST≤3.0倍ULN，或对于经证实的肝脏受累患者≤5.0倍ULN

5. 充分的肾功能

   1. 充分的肾功能定义为根据CKD-EPI方程计算的估计肾小球滤过率（eGFR）值≥50毫升/分钟

6. 充分的血液学功能

   a. 血小板计数≥50×10^9/L且血红蛋白≥8克/分升（≥80克/升）。血小板和血红蛋白要求与筛选评估前7天内及研究药物首次给药前的输血无关。b. 绝对中性粒细胞计数≥0.75×10^9/L。绝对中性粒细胞计数与筛选评估前7天内及研究药物首次给药前的生长因子支持无关。

7. 充分的凝血功能 a. INR≤1.5倍ULN且aPTT≤1.5倍ULN
8. 能够吞咽片剂，并在研究参与期间遵守门诊治疗、实验室监测及必需的临床访视
9. 有生育能力的女性必须在研究药物首次给药前24小时内进行血清或尿液β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠试验，结果须为阴性。

10. 索罗托克拉（sorotoclax）和BGB-16673对发育中人类胎儿的影响尚不明确。因此，鉴于本试验中使用的这些药物已知具有致畸性，有生育能力的女性和男性必须在研究入组前及研究参与期间同意使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。（参考MD安德森癌症中心妊娠评估政策机构政策# CLN1114）。这包括所有女性患者，从月经初潮（最早8岁）至55岁，除非患者存在以下任一适用排除因素：

    o 绝经后（连续≥12个月无月经）。

    o 有子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。

    • 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经范围，且曾接受全盆腔放疗）。

    • 有双侧输卵管结扎或其他手术绝育史。

      • 批准的避孕方法如下：激素避孕（即避孕药、注射剂、植入剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器（IUD）、输卵管结扎或子宫切除术、受试者/伴侣输精管切除术后、植入或注射避孕剂、以及避孕套加杀精剂。在整个试验期间及药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，定期禁欲、安全期法和体外射精法不是可接受的避孕方法。如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医生。避孕应在研究期间及BGB-16673和/或索罗托克拉给药完成后30天内使用。
      • 接受治疗或入组本方案的男性也必须同意在研究前、研究参与期间及BGB-16673和/或索罗托克拉给药完成后30天内使用充分的避孕措施。
11. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

1. 在研究药物首次给药前4周内接受过大手术
2. 未控制的活动性全身感染
3. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性
4. 活动性乙型肝炎感染（定义为存在可检测的HBV DNA、HBe抗原或HBs抗原）。有既往疫苗接种血清学证据（HBsAg阴性、抗-HBs抗体阳性、抗-HBc抗体阴性）的患者有资格。HBsAg阴性/HBsAb阳性但HBcAb阳性的患者有资格，前提是HBV DNA为阴性且愿意接受适当的抗病毒预防
5. 活动性丙型肝炎感染（定义为PCR检测血浆中可检测到丙型肝炎RNA）
6. 已知活动性巨细胞病毒（CMV）感染。未知或阴性状态的患者有资格
7. 需要每日>20毫克泼尼松或等效剂量的类固醇治疗的活动性、未控制的自身免疫现象（自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少症）
8. 具有临床意义的未控制心血管疾病（≥3级NYHA心力衰竭、未控制或有症状的心律失常），或研究药物开始前6个月内发生心肌梗死
9. 未控制的高血压定义为3个月内连续两次收缩压≥160毫米汞柱和/或舒张压≥100毫米汞柱
10. 无永久起搏器情况下，有莫氏II型二度或三度心脏传导阻滞史

11. 心率校正的QT间期（QTcF）延长>480毫秒。注：QTcF>480毫秒的患者应重复心电图检查。如果QTcF再次>480毫秒，则患者应转诊至心脏病科进行评估。如果经心脏病科评估通过且重复QTcF小于480毫秒，患者可随后入组。QTcF使用Fridericia公式计算：QTcF = QT/(RR^0.33)

    1. 对于疑似药物引起的QTcF延长，可根据研究者的判断尝试纠正，且仅当临床安全时，通过停用可疑药物或换用不已知与QTcF延长相关的药物进行。
    2. 允许对基础束支传导阻滞（BBB）进行校正。注：使用起搏器的患者有资格，前提是他们使用起搏器期间无晕厥或临床相关心律失常史
12. 妊娠、哺乳或计划在研究期间或研究治疗末次给药后6个月内哺乳
13. 同时使用华法林或其他维生素K拮抗剂
14. 在研究治疗首次给药前≤14天或5个半衰期（以较长者为准）内接受强效CYP3A抑制剂或强效CYP3A诱导剂治疗，或需要长期使用强效CYP3A抑制剂或诱导剂
15. 患者在研究治疗开始前3天内摄入过葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙（包括含塞维利亚橙的果酱）或杨桃
16. 活动性第二恶性肿瘤，除非处于缓解期且预期寿命>2年，但诊断为皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、或宫颈或乳腺“原位”癌的患者除外，即使诊断在2年内也有资格。如果患者在最近2年内接受过其他恶性肿瘤治疗，若经MD安德森癌症中心该特定恶性肿瘤专家评估并与主要研究者协商后，确定该其他恶性肿瘤在2年内需要全身治疗的可能性低于10%，则此类患者可入组。

17. 对索罗托克拉或BGB-16673或本研究中使用的其他药物的类似化学或生物成分有过敏反应史。

18. 吸收不良综合征或其他可能影响研究药物胃肠道吸收的病症

19. 在研究药物开始前4周内接种过活病毒疫苗

20. 有出血素质史和/或已知出血性疾病史，包括血友病A、血友病B、血管性血友病，或有需要输血或其他医疗干预的自发性出血史

21. 研究药物首次给药前6个月内发生缺血性卒中或颅内出血史

22. 已知幼淋巴细胞白血病或既往有或目前疑似Richter转化史（可能需要基于临床怀疑进行活检以排除转化）

23. 已知有CLL累及中枢神经系统史

24. 有精神疾病/社会状况会限制遵守研究要求的患者

25. 正在接受任何其他研究性药物治疗的患者。