En fase 2-studie av Bruton tyrosinkinase degrader BGB-16673 i kombinasjon med BCL-2-hemmeren Sonrotoclax for pasienter med behandlingsnaiv kronisk lymfatisk leukemi (CLL)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med diagnose av tidligere ubehandlet CLL/SLL som oppfyller iwCLL 2018 indikasjon for behandling (Merk: pasienter som mottar steroider og/eller CD20-monoklonalt antistoff for cytoreduksjon hos pasienter som presenterer med betydelig økt leukocyttall eller betydelig adenopati/organomegali, og de som tidligere har mottatt steroider/CD20-monoklonalt antistoff for immunsytopenier, er kvalifisert til å delta; Utvasking i 4 uker gjelder for CD20-monoklonalt antistoff og dose av prednison (eller ekvivalent) bør være mindre enn 20 mg/dag ved dag 1 for studiestart)
2. Alder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsestatus 0-2
4. Tilstrekkelig leverfunksjon a. Total bilirubin ≤1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤3 x ULN for pasienter med Gilberts sykdom eller dokumentert sykdomsengasjement i leveren (Hos pasienter med forhøyet totalt bilirubin på grunn av økt indirekte bilirubin, er pasienter med direkte bilirubin ≤1,5 x ULN kvalifisert) b. ALT og AST ≤3,0 x ULN, eller ≤5,0 x ULN hvis dokumentert sykdomsengasjement i leveren

5. Tilstrekkelig nyrefunksjon

   1. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av en verdi ≥50 mL/min bestemt via estimert GFR beregnet i henhold til CKD-EPI-ligningen

6. Tilstrekkelig hematologisk funksjon

   a. Platelettall ≥50 x 10⁹/L og hemoglobin ≥8 g/dL (≥80 g/L). Platelett- og hemoglobinkrav er uavhengige av transfusjoner innen 7 dager før screeningvurdering og første dose av studielegemidler. b. Absolutt neutrofiltall ≥0,75 x 10⁹/L. Absolutt neutrofiltall er uavhengig av vekstfaktorstøtte innen 7 dager før screeningvurdering og første dose av studielegemidler.

7. Tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon a. INR ≤1,5 x ULN og aPTT ≤1,5 x ULN
8. Evne til å svelge tabletter og overholde poliklinisk behandling, laboratorieovervåkning og nødvendige klinikkbesøk i studiens varighet
9. Kvinner i fruktbar alder må ha et negativt serum- eller urin-beta human koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat innen 24 timer før første dose av studielegemidler.

10. Effektene av sorotoclax og BGB-16673 på den utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn er disse midlene brukt i denne studien kjent for å være teratogene, kvinner i fruktbar alder og menn må samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og i studiens varighet. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter, mellom menarche (så tidlig som 8 års alder) og 55 år, med mindre pasienten har en aktuell ekskluderende faktor som kan være en av følgende:

    o Postmenopausalt (ingen menstruasjon i ≥12 påfølgende måneder).

    o Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.

    • Ovariell svikt (Folikkelstimulerende hormon og østradiol i menopausalt område, som har mottatt hel bekkenstråleterapi).

    • Historie med bilateral tubal ligasjon eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

      • Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (f.eks. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), spiral, tubal ligasjon eller hysterektomi, pasient/partner post vasektomi, implanterbar eller injiserbar prevensjon, og kondomer pluss spermicid. Å ikke delta i seksuell aktivitet i hele studiens varighet og legemiddelutvaskingsperioden er en akseptabel praksis; imidlertid er periodisk avholdenhet, rytmemetoden og uttrekksmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder. Dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Prevensjon bør brukes i studiens varighet og opp til 30 dager etter fullføring av BGB-16673 og/eller sonrotoclax administrering.
      • Menn behandlet eller inkludert i denne protokollen må også samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon før studien, i studiens varighet, og opp til 30 dager etter fullføring av BGB-16673 og/eller sonrotoclax administrering.
11. Evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Eksklusjonskriterier:

1. Større kirurgi innen 4 uker før første dose av studielegemidler
2. Ukontrollert aktiv systeminfeksjon
3. Kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV)
4. Aktiv hepatitt B-infeksjon (definert som tilstedeværelse av påviselig HBV-DNA, HBe-antigen eller HBs-antigen). Pasienter med serologisk bevis på tidligere vaksinasjon (HBsAg-negativ, anti-HBs-antistoff positiv, anti-HBc-antistoff negativ) er kvalifisert. Pasienter som er HBsAg-negativ/HBsAb-positiv men HBcAb-positiv er kvalifisert, forutsatt at HBV-DNA er negativ og de er villige til å ta passende antiviral profylakse
5. Aktiv hepatitt C-infeksjon (definert som påviselig hepatitt C-RNA i plasma ved PCR)
6. Kjent aktiv cytomegalovirus (CMV)-infeksjon. Ukjent eller negativ status er kvalifisert
7. Aktiv, ukontrollert autoimmun fenomen (autoimmun hemolytisk anemi eller immun trombocytopeni) som krever steroidterapi med >20 mg daglig prednison eller ekvivalent
8. Klinisk signifikant, ukontrollert kardiovaskulær sykdom (≥3 NYHA hjertesvikt, ukontrollerte eller symptomatiske arytmier), eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før start av studielegemidler
9. Ukontrollert hypertensjon definert som 2 påfølgende systolisk blodtrykk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg innen 3 måneder
10. Historie med Mobitz II andre grad eller tredje grads hjerteblokk uten permanent pacemaker på plass

11. Forlengelse av QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTcF) >480 ms. Merk: Pasienter med QTcF >480 ms bør få EKG gjentatt. Hvis QTcF igjen er >480 ms, bør pasienten henvises til kardiologi for evaluering. Pasient kan inkluderes senere hvis godkjent av kardiologi og gjentatt QTcF mindre enn 480 ms. QTcF beregnes ved hjelp av Fridericias formel (QTcF): QTcF = QT/(RR^0,33)

    1. Korreksjon av mistenkt legemiddelindusert QTcF-forlengelse kan forsøkes etter forskerens skjønn og kun hvis det er klinisk trygt å gjøre det ved enten å avslutte det aktuelle legemiddelet eller bytte til et annet legemiddel som ikke er kjent for å være assosiert med QTcF-forlengelse.
    2. Korreksjon for underliggende grenblokkeringsblokk (BBB) tillatt. Merk: Pasienter med pacemakere er kvalifisert hvis de ikke har historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier mens de bruker pacemakeren
12. Graviditet, amming eller plan om å amme under studien eller innen 6 måneder etter siste dose av studibehandling
13. Samtidig bruk av warfarin eller annen K-vitaminantagonist
14. Mottar behandling med sterk CYP3A-hemmer eller sterk CYP3A-induserer ≥14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før første dose av studibehandling(er) ELLER krever langtidsbruk av sterke CYP3A-hemmere eller -induserere.
15. Pasient har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Seville-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Seville-appelsiner) eller stjernefrukt innen 3 dager før start av studibehandling 16. Aktiv annen malignitet med mindre i remisjon og med forventet levetid > 2 år, med unntak av pasienter diagnostisert med basalcelle- eller spinalecellekarsinom i huden eller karsinom "in situ" i livmorhalsen eller brystet som er kvalifisert selv om diagnostisert innen 2 år. Hvis pasienter har en annen malignitet som ble behandlet innen de siste 2 årene, kan slike pasienter inkluderes, hvis sannsynligheten for å kreve systemisk terapi for denne andre maligniteten innen 2 år er mindre enn 10 %, som bestemt av en ekspert på den spesifikke maligniteten ved MD Anderson Cancer Center, og etter konsultasjon med hovedforskeren.

17. Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som sonrotoclax eller BGB-16673 eller andre midler brukt i denne studien.

18. Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som sannsynligvis vil påvirke gastrointestinal absorpsjon av studielegemidlene 19. Mottak av levende virusvaksiner innen 4 uker før start av studielegemidler 20. Historie med blødningsdiatese og/eller historie med kjent blødningslidelse inkludert hemofili A, hemofili B, von Willebrands sykdom, eller historie med spontan blødning som krever blodoverføring eller annen medisinsk intervensjon 21. Historie med iskemisk slag eller intrakranielt blødning innen 6 måneder etter første dose av studielegemiddel 22. Kjent prolymfocytisk leukemi eller historie med, eller for tiden mistenkt, Richters transformasjon (biopsi basert på klinisk mistanke kan være nødvendig for å utelukke transformasjon) 23. Kjent historie med sentralnervesystemengasjement av CLL 24. Pasienter med psykisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense samsvar med studiekrav 25. Pasienter som mottar andre undersøkelsesmidler.