Um Estudo de Fase 2 do Degrador de Tirosina Quinase de Bruton BGB-16673 em Combinação com o Inibidor de BCL-2 Sonrotoclax para Pacientes com Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) Sem Tratamento Prévio

Critérios de Inclusão:

1. Doentes com diagnóstico de LLC/LLS previamente não tratados que cumpram os critérios de indicação para tratamento iwCLL 2018 (Nota: são elegíveis para inscrição os doentes que receberam esteróides e/ou anticorpos monoclonais CD20 para citorredução naqueles que apresentam contagem de leucócitos significativamente elevada ou adenopatia/organomegalia significativa, e aqueles que previamente receberam esteróides/anticorpos monoclonais CD20 para citopenias imunes; aplica-se um período de washout de 4 semanas para anticorpos monoclonais CD20 e a dose de prednisona (ou equivalente) deve ser inferior a 20 mg/dia até ao dia 1 do início do estudo)
2. Idade ≥ 18 anos
3. Estado de Performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
4. Função hepática adequada a. Bilirrubina total ≤1,5 x limite superior do normal (LSN) ou ≤3 x LSN para doentes com doença de Gilbert ou envolvimento documentado da doença no fígado (Em doentes com bilirrubina total elevada devido ao aumento da bilirrubina indireta, doentes com bilirrubina direta ≤1,5 x LSN são elegíveis) b. ALT e AST ≤3,0 x LSN, ou ≤5,0 x LSN se envolvimento documentado da doença no fígado

5. Função renal adequada

   1. Função renal adequada definida por um valor ≥50 mL/min determinado através da TFGe estimada calculada de acordo com a equação CKD-EPI

6. Função hematológica adequada

   a. Contagem de plaquetas ≥50 x109/L e hemoglobina ≥8 g/dL (≥80 g/L). Os requisitos de plaquetas e hemoglobina são independentes de transfusões dentro de 7 dias da avaliação de rastreio e da primeira dose dos medicamentos do estudo. b. Contagem absoluta de neutrófilos ≥0,75 x 109/L. A contagem absoluta de neutrófilos é independente de suporte com fatores de crescimento dentro de 7 dias da avaliação de rastreio e da primeira dose dos medicamentos do estudo.

7. Função de coagulação adequada a. INR ≤1,5 x LSN e aPTT ≤1,5 x LSN
8. Capacidade de engolir comprimidos e cumprir com o tratamento ambulatório, monitorização laboratorial e visitas clínicas necessárias durante a duração da participação no estudo
9. Mulheres em idade fértil devem ter um resultado negativo do teste de gravidez sérico ou urinário de beta gonadotrofina coriónica humana (β-hCG) dentro de 24 horas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.

10. Os efeitos do sorotoclax e do BGB-16673 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, estes agentes utilizados neste ensaio são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em utilizar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a duração da participação no estudo. (Consultar a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as doentes do sexo feminino, entre o início da menstruação (tão cedo quanto 8 anos de idade) e 55 anos, a menos que a doente apresente um fator de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes:

    o Pós-menopausa (sem menstruação em ≥12 meses consecutivos).

    o Antecedentes de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.

    • Insuficiência ovárica (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol em valores menopáusicos, que tenham recebido Radioterapia Pélvica Total).

    • Antecedentes de laqueação tubar bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.

      • Os métodos aprovados de contraceção são os seguintes: Contraceção hormonal (ou seja, pílulas contraceptivas, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), Laqueação tubar ou histerectomia, Sujeito/Parceiro pós-vasectomia, Contraceptivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida. Não se envolver em atividade sexual durante a totalidade do ensaio e do período de washout do medicamento é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de retirada não são métodos aceitáveis de contraceção. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico tratante. A contraceção deve ser utilizada durante a duração do estudo e até 30 dias após a conclusão da administração de BGB-16673 e/ou sonrotoclax.
      • Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em utilizar contraceção adequada antes do estudo, durante a duração da participação no estudo, e até 30 dias após a conclusão da administração de BGB-16673 e/ou sonnrotoclax.
11. Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

1. Cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
2. Infeção sistémica ativa não controlada
3. Serologia conhecida positiva para vírus da imunodeficiência humana (VIH)
4. Infeção ativa por hepatite B (definida como presença de DNA do VHB detetável, antigénio HBe ou antigénio HBs). Doentes com evidência sorológica de vacinação prévia (HBsAg negativo, anticorpo anti-HBs positivo, anticorpo anti-HBc negativo) são elegíveis. Doentes que são HBsAg negativo/HBsAb positivo mas HBcAb positivo são elegíveis, desde que o DNA do VHB seja negativo e estejam dispostos a tomar profilaxia antiviral apropriada
5. Infeção ativa por hepatite C (definida como RNA da hepatite C detetável no plasma por PCR)
6. Infeção conhecida ativa por citomegalovírus (CMV). Estado desconhecido ou negativo são elegíveis
7. Fenómeno autoimune ativo, não controlado (anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia imune) que requeira terapia com esteróides com >20 mg diários de prednisona ou equivalente
8. Doença cardiovascular clinicamente significativa, não controlada (≥3 insuficiência cardíaca NYHA, arritmias não controladas ou sintomáticas), ou enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes do início dos medicamentos do estudo
9. Hipertensão não controlada definida como 2 pressões arteriais sistólicas consecutivas ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg dentro de 3 meses
10. Antecedentes de bloqueio cardíaco de segundo grau Mobitz II ou de terceiro grau sem pacemaker permanente colocado

11. Prolongação do intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca (QTcF) >480 mseg. Nota: Doentes com QTcF >480 mseg devem repetir o ECG. Se o QTcF novamente for >480 mseg, então o doente deve ser referenciado para cardiologia para avaliação. O doente pode ser inscrito posteriormente se for considerado apto pela cardiologia e o QTcF repetido for inferior a 480 mseg. QTcF é calculado usando a Fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33)

    1. A correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido por medicamentos pode ser tentada a critério do investigador e apenas se for clinicamente seguro fazê-lo, quer com a descontinuação do medicamento ofensivo, quer com a mudança para outro medicamento não conhecido por estar associado ao prolongamento do QTcF.
    2. Correção para bloqueio de ramo (BBB) subjacente permitida. Nota: Doentes com pacemakers são elegíveis se não tiverem antecedentes de desmaio ou arritmias clinicamente relevantes enquanto utilizam o pacemaker
12. Gravidez, lactação ou plano de amamentar durante o estudo ou dentro de 6 meses da última dose do tratamento do estudo
13. Uso concomitante de varfarina ou outro antagonista da vitamina K
14. Receber tratamento com um inibidor forte do CYP3A ou indutor forte do CYP3A ≤14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose do(s) tratamento(s) do estudo OU requerer uso prolongado de inibidores ou indutores fortes do CYP3A.
15. O doente consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo 16. Segunda neoplasia maligna ativa a menos que em remissão e com esperança de vida > 2 anos, com exceção de doentes diagnosticados com carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma "in situ" do colo do útero ou mama que são elegíveis mesmo se diagnosticados dentro de 2 anos. Se os doentes tiverem outra neoplasia maligna que foi tratada nos últimos 2 anos, tais doentes podem ser inscritos, se a probabilidade de necessitar de terapia sistémica para esta outra neoplasia maligna dentro de 2 anos for inferior a 10%, conforme determinado por um especialista nessa neoplasia maligna específica no MD Anderson Cancer Center, e após consulta com o Investigador Principal.

17. Antecedentes de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao sonrotoclax ou BGB-16673 ou outros agentes utilizados neste estudo.

18. Síndrome de má absorção ou outra condição que provavelmente afete a absorção gastrointestinal dos medicamentos do estudo 19. Receção de vacinas de vírus vivos dentro de 4 semanas antes de iniciar os medicamentos do estudo 20. Antecedentes de diátese hemorrágica e/ou antecedentes de distúrbio hemorrágico conhecido incluindo hemofilia A, hemofilia B, doença de von Willebrand, ou antecedentes de hemorragia espontânea que requeira transfusão de sangue ou outra intervenção médica 21. Antecedentes de acidente vascular cerebral isquémico ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses da primeira dose do medicamento do estudo 22. Leucemia prolinfocítica conhecida ou antecedentes de, ou atualmente suspeita, transformação de Richter (biópsia baseada em suspeita clínica pode ser necessária para excluir transformação) 23. Antecedentes conhecidos de envolvimento do sistema nervoso central pela LLC 24. Doentes com doença psiquiátrica/situações sociais que limitem a conformidade com os requisitos do estudo 25. Doentes que estão a receber quaisquer outros agentes investigacionais.