Une étude de phase 2 du dégradeur de tyrosine kinase de Bruton BGB-16673 en association avec l'inhibiteur de BCL-2 Sonrotoclax pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) naïfs de traitement

Critères d'inclusion :

1. Patients avec un diagnostic de LLC/SLL non traité précédemment répondant aux indications de traitement iwCLL 2018 (Note : les patients ayant reçu des stéroïdes et/ou un anticorps monoclonal CD20 pour la cytoréduction chez les patients présentant une numération leucocytaire significativement élevée ou une adénopathie/organomégalie significative, et ceux ayant précédemment reçu des stéroïdes/anticorps monoclonal CD20 pour des cytopénies immunitaires sont éligibles pour l'inclusion ; une période de sevrage de 4 semaines s'applique pour l'anticorps monoclonal CD20 et la dose de prednisone (ou équivalent) doit être inférieure à 20 mg/jour au jour 1 du début de l'étude)
2. Âge ≥ 18 ans
3. État de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2
4. Fonction hépatique adéquate a. Bilirubine totale ≤1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤3 x LSN pour les patients atteints de la maladie de Gilbert ou avec atteinte hépatique documentée (Chez les patients avec bilirubine totale élevée due à une bilirubine indirecte augmentée, les patients avec bilirubine directe ≤1,5 x LSN sont éligibles) b. ALT et AST ≤3,0 x LSN, ou ≤5,0 x LSN si atteinte hépatique documentée

5. Fonction rénale adéquate

   1. Fonction rénale adéquate définie par une valeur ≥50 mL/min déterminée via le DFG estimé calculé selon l'équation CKD-EPI

6. Fonction hématologique adéquate

   a. Numération plaquettaire ≥50 x10⁹/L et hémoglobine ≥8 g/dL (≥80 g/L). Les exigences pour les plaquettes et l'hémoglobine sont indépendantes des transfusions dans les 7 jours précédant l'évaluation de dépistage et la première dose des médicaments de l'étude. b. Numération des neutrophiles absolus ≥0,75 x 10⁹/L. La numération des neutrophiles absolus est indépendante du soutien par facteurs de croissance dans les 7 jours précédant l'évaluation de dépistage et la première dose des médicaments de l'étude.

7. Fonction de coagulation adéquate a. INR ≤1,5 x LSN et TCA ≤1,5 x LSN
8. Capacité à avaler des comprimés et à respecter le traitement ambulatoire, la surveillance de laboratoire et les visites cliniques requises pendant toute la durée de la participation à l'étude
9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique ou urinaire de la bêta gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) dans les 24 heures précédant la première dose des médicaments de l'étude.

10. Les effets du sorotoclax et du BGB-16673 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, ces agents utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. (Se référer à la politique d'évaluation de la grossesse MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Cela inclut toutes les patientes, entre le début des menstruations (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la patiente présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

    o Post-ménopausée (pas de menstruations depuis plus de ou égal à 12 mois consécutifs).

    o Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.

    • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).

    • Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.

      • Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c'est-à-dire pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, patient/partenaire post-vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs plus spermicide. Ne pas avoir d'activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de sevrage du médicament est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. La contraception doit être utilisée pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 30 jours après l'administration du BGB-16673 et/ou du sonrotoclax.
      • Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et jusqu'à 30 jours après l'administration du BGB-16673 et/ou du sonrotoclax.
11. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

1. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose des médicaments de l'étude
2. Infection systémique active non contrôlée
3. Sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
4. Infection active par l'hépatite B (définie par la présence d'ADN du VHB détectable, d'antigène HBe ou d'antigène HBs). Les patients avec une sérologie indiquant une vaccination antérieure (HBsAg négatif, anticorps anti-HBs positif, anticorps anti-HBc négatif) sont éligibles. Les patients qui sont HBsAg négatif/HBsAb positif mais HBcAb positif sont éligibles, à condition que l'ADN du VHB soit négatif et qu'ils acceptent de prendre une prophylaxie antivirale appropriée
5. Infection active par l'hépatite C (définie par un ARN de l'hépatite C détectable dans le plasma par PCR)
6. Infection active connue par le cytomégalovirus (CMV). Les statuts inconnus ou négatifs sont éligibles
7. Phénomène auto-immun actif non contrôlé (anémie hémolytique auto-immune ou thrombopénie immunitaire) nécessitant un traitement par stéroïdes avec >20 mg quotidien de prednisone ou équivalent
8. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative non contrôlée (≥3 insuffisance cardiaque NYHA, arythmies non contrôlées ou symptomatiques), ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début des médicaments de l'étude
9. Hypertension non contrôlée définie par 2 mesures consécutives de pression artérielle systolique ≥160 mmHg et/ou diastolique ≥100 mmHg dans les 3 mois
10. Antécédents de bloc cardiaque de second degré Mobitz II ou de troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place

11. Prolongation de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTcF) >480 msec. Note : Les patients avec QTcF >480 msec doivent faire répéter l'ECG. Si le QTcF est à nouveau >480 msec, le patient doit être adressé en cardiologie pour évaluation. Le patient peut être inclus ultérieurement s'il est autorisé par la cardiologie et si le QTcF répété est inférieur à 480 msec. Le QTcF est calculé en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) : QTcF = QT/(RR⁰.³³)

    1. La correction d'une suspicion de prolongation du QTcF induite par un médicament peut être tentée à la discrétion de l'investigateur et seulement si cela est cliniquement sûr, soit en arrêtant le médicament incriminé, soit en passant à un autre médicament non connu pour être associé à une prolongation du QTcF.
    2. Correction pour un bloc de branche (BBB) sous-jacent autorisée. Note : Les patients avec stimulateur cardiaque sont éligibles s'ils n'ont pas d'antécédents d'évanouissement ou d'arythmies cliniquement pertinentes lors de l'utilisation du stimulateur.
12. Grossesse, allaitement ou projet d'allaiter pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement de l'étude
13. Utilisation concomitante de warfarine ou d'un autre antagoniste de la vitamine K
14. Traitement avec un inhibiteur puissant du CYP3A ou un inducteur puissant du CYP3A ≤14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue, avant la première dose du/des traitement(s) de l'étude OU nécessitant une utilisation à long terme d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A.
15. Le patient a consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris la marmelade contenant des oranges de Séville) ou du carambole dans les 3 jours précédant le début du traitement de l'étude 16. Deuxième malignité active à moins d'être en rémission et avec une espérance de vie > 2 ans, à l'exception des patients diagnostiqués avec un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau ou un carcinome "in situ" du col de l'utérus ou du sein qui sont éligibles même si diagnostiqués dans les 2 ans. Si les patients ont une autre malignité traitée dans les 2 dernières années, ces patients peuvent être inclus, si la probabilité de nécessiter un traitement systémique pour cette autre malignité dans les 2 ans est inférieure à 10 %, tel que déterminé par un expert de cette malignité particulière au MD Anderson Cancer Center, et après consultation avec l'investigateur principal.

17. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au sonrotoclax ou au BGB-16673 ou à d'autres agents utilisés dans cette étude.

18. Syndrome de malabsorption ou autre condition susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale des médicaments de l'étude 19. Réception de vaccins vivants dans les 4 semaines précédant le début des médicaments de l'étude 20. Antécédents de diathèse hémorragique et/ou d'antécédents de trouble de la coagulation connu incluant l'hémophilie A, l'hémophilie B, la maladie de von Willebrand, ou antécédents de saignement spontané nécessitant une transfusion sanguine ou une autre intervention médicale 21. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la première dose du médicament de l'étude 22. Leucémie prolymphocytaire connue ou antécédents de, ou suspicion actuelle de, transformation de Richter (une biopsie basée sur une suspicion clinique peut être nécessaire pour exclure une transformation) 23. Antécédents connus d'atteinte du système nerveux central par la LLC 24. Patients avec une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude 25. Patients qui reçoivent tout autre agent expérimental.