Fasen 2-kokeilu Brutonin tyrosiinikinaasin hajottajasta BGB-16673 yhdistettynä BCL-2-estäjään Sonrotoclax hoidettaville potilaille, joilla on hoidettamaton krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on diagnosoitu aiemmin hoitamaton CLL/SLL ja jotka täyttävät iwCLL 2018 -hoitoindikaation (Huom.: potilaat, jotka saavat steroideja ja/tai CD20-monoklonaalista vasta-ainetta sytoreduktiota varten potilaille, joilla on merkittävästi kohonnut valkosolujen määrä tai merkittävä adenopatia/elinten suurentuma, ja potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet steroideja/CD20-monoklonaalista vasta-ainetta immuunisytopeniaa varten, ovat oikeutettuja osallistumaan; CD20-monoklonaalisella vasta-aineella on 4 viikon huuhteluvaatimus, ja prednisonin (tai vastaavan) annoksen tulee olla alle 20 mg/päivä tutkimuksen aloituspäivänä 1)
2. Ikä ≥ 18 vuotta
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila 0–2
4. Riittävä maksatoiminta a. Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × yläraja (ULN) tai ≤3 × ULN potilaille, joilla on Gilbertin tauti tai dokumentoitu maksan sairastuminen (Potilaille, joilla on kohonnut kokonaisbilirubiini epäsuoran bilirubiinin lisääntymisen vuoksi, potilaat, joilla on suora bilirubiini ≤1,5 × ULN, ovat oikeutettuja) b. ALT ja AST ≤3,0 × ULN tai ≤5,0 × ULN, jos on dokumentoitu maksan sairastuminen

5. Riittävä munuaistoiminta

   1. Riittävä munuaistoiminta määriteltynä arvolla ≥50 ml/min arvioidun GFR:n mukaan laskettuna CKD-EPI-yhtälöllä

6. Riittävä hematologinen toiminta

   a. Verihiutaleiden määrä ≥50 × 10⁹/l ja hemoglobiini ≥8 g/dl (≥80 g/l). Verihiutaleiden ja hemoglobiinivaatimukset ovat riippumattomia transfuusioista 7 vuorokauden sisällä seulonnasta ja tutkimuslääkkeiden ensimmäisestä annoksesta. b. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥0,75 × 10⁹/l. Absoluuttinen neutrofiilien määrä on riippumaton kasvutekijätuesta 7 vuorokauden sisällä seulonnasta ja tutkimuslääkkeiden ensimmäisestä annoksesta.

7. Riittävä hyytymistoiminta a. INR ≤1,5 × ULN ja aPTT ≤1,5 × ULN
8. Kyky niellä tabletteja ja noudattaa avohoitoa, laboratorioseurantaa ja vaadittuja klinikkakäyntejä tutkimukseen osallistumisen ajan
9. Lastensynnyttämiskykyisillä naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan beetahumanikorionagonadotropiinin (β-hCG) raskaustesti 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeiden ensimmäistä annosta.

10. Sorotoklaksin ja BGB-16673:n vaikutukset kehittyvään ihmisalkioon ovat tuntemattomia. Tästä syystä, koska tässä tutkimuksessa käytetyt aineet tiedetään olevan teratogeenisia, lastensynnyttämiskykyisten naisten ja miesten on sovittava käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaalista tai esteellistä ehkäisyä; pidättyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. (Katso Raskausarviointipolitiikka MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Tämä koskee kaikkia naispotilaita, kuukautisten alkamisesta (jo 8-vuotiaana) 55-vuotiaaksi asti, ellei potilaalla ole sovellettavaa sulkemiskriteeriä, joka voi olla yksi seuraavista:

    o Vaihdevuosien jälkeen (ei kuukautisia 12 peräkkäisen kuukauden aikana tai enemmän).

    o Historia hysterektomiasta tai molemminpuolisesta salpingo-ooforektomiasta.

    • Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradiol vaihdevuosien alueella, jotka ovat saaneet kokovarvasäteilyhoitoa).

    • Historia molemminpuolisesta munatorven sitomisesta tai muusta kirurgisesta sterilointimenettelystä.

      • Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, injektio, implantti, ihon läpi vaikuttava laastari, emätinrengas), kohdun sisäinen laite (IUD), munatorven sitominen tai hysterektomia, potilaan/kumppanin vasektomia, implantoitavat tai injektoitavat ehkäisymenetelmät ja kondomit lisäksi spermatisidillä. Seksuaalisen aktiivisuuden välttäminen koko tutkimuksen ja lääkehuuhtelujakson ajan on hyväksyttävä käytäntö; kuitenkin säännöllinen pidättyminen, rytmimenetelmä ja keskeytysmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalalle lääkärilleen. Ehkäisyä on käytettävä tutkimuksen ajan ja jopa 30 päivää BGB-16673:n ja/tai sonrotoklaksin annostelun päätyttyä.
      • Miehillä, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän pöytäkirjaan, on myös sovittava käyttävänsä riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja jopa 30 päivää BGB-16673:n ja/tai sonrotoklaksin annostelun päätyttyä.
11. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja.

Sulkemiskriteerit:

1. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeiden ensimmäistä annosta
2. Hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio
3. Tunnettu positiivinen serologia ihmisen immunikatovirukselle (HIV)
4. Aktiivinen hepatiitti B -tartunta (määritelty havaittavissa olevan HBV-DNA:n, HBe-antigeenin tai HBs-antigeenin läsnäolona). Potilaat, joilla on serologisia todisteita aiemmasta rokotuksesta (HBsAg-negatiivinen, anti-HBs-vasta-aine positiivinen, anti-HBc-vasta-aine negatiivinen), ovat oikeutettuja. Potilaat, jotka ovat HBsAg-negatiivisia/HBsAb-positiivisia mutta HBcAb-positiivisia, ovat oikeutettuja, mikäli HBV-DNA on negatiivinen ja he ovat halukkaita ottamaan asianmukaista antiviraalista ehkäisyä.
5. Aktiivinen hepatiitti C -tartunta (määritelty havaittavissa olevan hepatiitti C -RNA:n plasma-PCR:llä)
6. Tunnettu aktiivinen sytomegalovirus (CMV) -tartunta. Tuntematon tai negatiivinen tila ovat oikeutettuja
7. Aktiivinen, hallitsematon automaattinen ilmiö (automaattinen hemolyyttinen anemia tai immuunitrombosytopenia), joka vaatii steroidihoidon yli 20 mg päivässä prednisonia tai vastaavaa
8. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydän- ja verisuonitauti (≥3 NYHA-sydämen vajaatoiminta, hallitsematon tai oireileva arytmia) tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista
9. Hallitsematon verenpaine, määriteltynä 2 peräkkäistä systolista verenpainetta ≥160 mmHg ja/tai diastolista verenpainetta ≥100 mmHg 3 kuukauden sisällä
10. Historia Mobitz II toisen asteen tai kolmannen asteen sydämen estosta ilman pysyvää sydämentahdistinta

11. Sykevakioitu QT-aikavälin pidentyminen (QTcF) >480 ms. Huom.: Potilailla, joilla on QTcF >480 ms, EKG tulisi toistaa. Jos QTcF jälleen on >480 ms, potilas tulisi lähettää kardiologian arvioitavaksi. Potilas voidaan ottaa mukaan myöhemmin, jos kardiologia hyväksyy ja toistettu QTcF on alle 480 ms. QTcF lasketaan käyttäen Friderician kaavaa (QTcF): QTcF = QT/(RR^0,33)

    1. Epäillyn lääkkeestä johtuvan QTcF-pidentymisen korjaaminen voidaan yrittää tutkijan harkinnan mukaan ja vain, jos se on kliinisesti turvallista, joko lopettamalla aiheuttava lääke vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jolla ei tiedetä olevan yhteyttä QTcF-pidentymiseen.
    2. Korjaus taustalla olevaan haarakantahäiriöön (BBB) sallitaan. Huom.: Potilaat, joilla on sydämentahdistin, ovat oikeutettuja, jos heillä ei ole historiaa pyörtymisestä tai kliinisesti merkittävistä arytmioista tahdistinta käytettäessä.
12. Raskaus, imetys tai suunnitelma rintaruokita tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimushoidon annoksesta
13. Samanaikainen varfariinin tai muun K-vitamiinin antagonistin käyttö
14. Hoidossa vahvan CYP3A:n estäjällä tai vahvan CYP3A:n indusoijalla ≤14 päivää tai 5 puoliintumisaikaa, kumpi on pidempi, ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta TAI vaatimus pitkäaikaiseen vahvan CYP3A:n estäjien tai indusoijien käyttöön.
15. Potilas on nauttinut greippiä, greippituotteita, Sevillian appelsiineja (mukaan lukien marmeladia, joka sisältää Sevillian appelsiineja) tai tähtiannoksia 3 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. 16. Aktiivinen toissijainen pahanlaatuinen kasvain, ellei se ole remissiossa ja odotettavissa oleva elinikä >2 vuotta, lukuun ottamatta potilaita, joilla on diagnosoitu basaliooma tai ihojen levyepiteelikarsinooma tai kohdunkaulan tai rinnan "in situ" -karsinooma, jotka ovat oikeutettuja, vaikka diagnoosi olisi tehty 2 vuoden sisällä. Jos potilailla on toinen pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu viimeisten 2 vuoden aikana, tällaiset potilaat voidaan ottaa mukaan, jos todennäköisyys tarvita systeemistä hoitoa tälle toiselle pahanlaatuiselle kasvaimelle 2 vuoden sisällä on alle 10 %, kuten MD Anderson Cancer Centerin kyseisen pahanlaatuisen kasvaimen asiantuntija on määrittänyt, ja pääasiantutkijan kanssa neuvoteltuaan.

17. Historia allergisista reaktioista, jotka liittyvät sonrotoklaksiin tai BGB-16673:een tai tässä tutkimuksessa käytettyihin muihin aineisiin samankaltaisen kemiallisen tai biologisen koostumuksen yhdisteille.

18. Malabsorptio-oireyhtymä tai muu tila, joka todennäköisesti vaikuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymiseen suolistossa 19. Elävien virusten rokotteiden saanti 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista 20. Historia verenvuototaipumuksesta ja/tai historia tunnetusta verenvuotohäiriöstä, mukaan lukien hemofilia A, hemofilia B, von Willebrandin tauti tai historia spontaanista verenvuodosta, joka vaati verensiirtoa tai muuta lääketieteellistä toimenpidettä 21. Historia iskeemisestä aivohalvauksesta tai aivoverenvuodosta 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta 22. Tunnettu prolymfosyyttinen leukemia tai historia tai epäilty Richterin transformaatio (biopsia, joka perustuu kliiniseen epäilyyn, saattaa olla tarpeen sulkeakseen muutos pois) 23. Tunnettu historia CLL:n keskushermoston sairastumisesta 24. Potilaat, joilla on mielenterveyden ongelmia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista 25. Potilaat, jotka saavat mitä tahansa muita tutkittavia aineita.