Fáze 2 klinického hodnocení degradátoru Brutonovy tyrozinkinázy BGB-16673 v kombinaci s inhibitorem BCL-2 Sonrotoclaxem u pacientů s neléčenou chronickou lymfocytární leukémií (CLL)

Kriteria pro zařazení:

1. Pacienti s diagnózou dříve neléčené CLL/SLL splňující indikaci k léčbě podle iwCLL 2018 (Poznámka: pacienti, kteří dostávají steroidy a/nebo monoklonální protilátku CD20 ke cytoredukci u pacientů s významně zvýšeným počtem bílých krvinek nebo významnou adenopatií/organomegalií, a ti, kteří dříve dostávali steroidy/monoklonální protilátku CD20 pro imunitní cytopenie, jsou způsobilí k zařazení; Vyplachovací období 4 týdnů platí pro monoklonální protilátku CD20 a dávka prednizonu (nebo ekvivalentu) by měla být nižší než 20 mg/den ke dni 1 zahájení studie)
2. Věk ≥ 18 let
3. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
4. Adekvátní jaterní funkce a. Celkový bilirubin ≤1,5 x horní hranice normy (ULN) nebo ≤3 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem nebo doloženým postižením jater onemocněním (U pacientů se zvýšeným celkovým bilirubinem v důsledku zvýšeného nepřímého bilirubinu jsou způsobilí pacienti s přímým bilirubinem ≤1,5 x ULN) b. ALT a AST ≤3,0 x ULN, nebo ≤5,0 x ULN při doloženém postižení jater onemocněním

5. Adekvátní renální funkce

   1. Adekvátní renální funkce definovaná hodnotou ≥50 ml/min stanovenou pomocí odhadované GFR vypočítané podle rovnice CKD-EPI

6. Adekvátní hematologická funkce

   a. Počet krevních destiček ≥50 x10⁹/l a hemoglobin ≥8 g/dl (≥80 g/l). Požadavky na destičky a hemoglobin jsou nezávislé na transfuzích do 7 dnů před screeningovým hodnocením a první dávkou studijních léků. b. Absolutní počet neutrofilů ≥0,75 x 10⁹/l. Absolutní počet neutrofilů je nezávislý na podpoře růstovými faktory do 7 dnů před screeningovým hodnocením a první dávkou studijních léků.

7. Adekvátní funkce srážení krve a. INR ≤1,5 x ULN a aPTT ≤1,5 x ULN
8. Schopnost polykat tablety a dodržovat ambulantní léčbu, laboratorní monitorování a požadované návštěvy kliniky po dobu účasti ve studii
9. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na sérový nebo močový beta lidský choriový gonadotropin (β-hCG) do 24 hodin před první dávkou studijních léků.

10. Účinky sorotoklaxu a BGB-16673 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu, protože látky používané v této studii jsou známé jako teratogenní, ženy v reprodukčním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. (Odkaz na Politiku hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky od začátku menstruace (již od 8 let věku) do 55 let, pokud pacientka nemá vylučující faktor, kterým může být jedno z následujícího:

    o Postmenopauza (žádná menstruace po dobu 12 nebo více po sobě jdoucích měsíců).

    o Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingooforektomie.

    • Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily celkovou pánevní radiační terapii).

    • Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.

      • Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, pacient/partner po vasektomii, implantovatelná nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Zdržení se sexuální aktivity po celou dobu studie a období vylučování léku je přijatelná praxe; avšak periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Antikoncepce by měla být používána po dobu studie a až 30 dní po ukončení podávání BGB-16673 a/nebo sonrotoklaxu.
      • Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a až 30 dní po ukončení podávání BGB-16673 a/nebo sonrotoklaxu.
11. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kriteria pro vyloučení:

1. Zásadní chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou studijních léků
2. Nekontrolovaná aktivní systémová infekce
3. Známá pozitivní serologie na virus lidské imunodeficience (HIV)
4. Aktivní infekce hepatitidou B (definovaná jako přítomnost detekovatelné HBV DNA, HBe antigenu nebo HBs antigenu). Pacienti se sérologickými důkazy o předchozím očkování (HBsAg negativní, anti-HBs protilátka pozitivní, anti-HBc protilátka negativní) jsou způsobilí. Pacienti, kteří jsou HBsAg negativní/HBsAb pozitivní, ale HBcAb pozitivní, jsou způsobilí, pokud je HBV DNA negativní a jsou ochotni užívat vhodnou antivirovou profylaxi
5. Aktivní infekce hepatitidou C (definovaná jako detekovatelná RNA hepatitidy C v plazmě pomocí PCR)
6. Známá aktivní infekce cytomegalovirem (CMV). Neznámý nebo negativní stav jsou způsobilí
7. Aktivní, nekontrolovaný autoimunitní jev (autoimunitní hemolytická anémie nebo imunitní trombocytopenie) vyžadující léčbu steroidy s >20 mg denně prednizonu nebo ekvivalentu
8. Klinicky významné, nekontrolované kardiovaskulární onemocnění (≥3 NYHA srdeční selhání, nekontrolované nebo symptomatické arytmie) nebo infarkt myokardu do 6 měsíců před zahájením studijních léků
9. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako 2 po sobě jdoucí systolické krevní tlaky ≥160 mmHg a/nebo diastolické krevní tlaky ≥100 mmHg do 3 měsíců
10. Anamnéza Mobitz II druhého stupně nebo třetího stupně srdečního bloku bez trvalého kardiostimulátoru

11. Prodlužení QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci (QTcF) >480 ms. Poznámka: Pacienti s QTcF >480 ms by měli mít opakované EKG. Pokud je QTcF opět >480 ms, měl by být pacient odeslán ke kardiologovi k vyšetření. Pacient může být později zařazen, pokud jej kardiolog schválí a opakované QTcF je menší než 480 ms. QTcF se vypočítá pomocí Fridericiova vzorce (QTcF): QTcF = QT/(RR^0,33)

    1. Korekce podezření na léky vyvolané prodloužení QTcF může být provedena podle uvážení vyšetřovatele a pouze pokud je to klinicky bezpečné, buď vysazením příslušného léku, nebo přechodem na jiný lék, o kterém není známo, že je spojen s prodloužením QTcF.
    2. Korekce pro základní blok větve Tawarova (BBB) je povolena. Poznámka: Pacienti s kardiostimulátory jsou způsobilí, pokud nemají anamnézu mdlob nebo klinicky relevantních arytmií při používání kardiostimulátoru
12. Těhotenství, kojení nebo plán kojení během studie nebo do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby
13. Současné užívání warfarinu nebo jiného antagonisty vitaminu K
14. Léčba silným inhibitorem CYP3A nebo silným induktorem CYP3A ≤14 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou studijní léčby NEBO vyžadující dlouhodobé užívání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A.
15. Pacient konzumoval grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo karambolu do 3 dnů před zahájením studijní léčby 16. Aktivní druhé maligní onemocnění, pokud není v remisi a s očekávanou délkou života > 2 let, s výjimkou pacientů diagnostikovaných s bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem "in situ" děložního čípku nebo prsu, kteří jsou způsobilí, i když byli diagnostikováni do 2 let. Pokud pacienti mají jiné maligní onemocnění, které bylo léčeno v posledních 2 letech, mohou být tito pacienti zařazeni, pokud je pravděpodobnost potřeby systémové terapie pro toto jiné maligní onemocnění do 2 let nižší než 10 %, podle rozhodnutí odborníka na toto konkrétní maligní onemocnění v MD Anderson Cancer Center a po konzultaci s hlavním vyšetřovatelem.

17. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické skladby jako sonrotoklax nebo BGB-16673 nebo jiným látkám používaným v této studii.

18. Malabsorpční syndrom nebo jiný stav pravděpodobně ovlivňující gastrointestinální absorpci studijních léků 19. Příjem vakcín s živým virem do 4 týdnů před zahájením studijních léků 20. Anamnéza krvácivé diatézy a/nebo anamnéza známé poruchy srážlivosti včetně hemofilie A, hemofilie B, von Willebrandovy choroby nebo anamnéza spontánního krvácení vyžadujícího krevní transfuzi nebo jiný lékařský zákrok 21. Anamnéza ischemické cévní mozkové příhody nebo nitrolebního krvácení do 6 měsíců od první dávky studijního léku 22. Známá prolymfonocytární leukémie nebo anamnéza Richterovy transformace nebo aktuální podezření na ni (biopsie na základě klinického podezření může být potřebná k vyloučení transformace) 23. Známá anamnéza postižení centrálního nervového systému CLL 24. Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi, které by omezovaly dodržování požadavků studie 25. Pacienti, kteří užívají jakékoli další vyšetřované látky.