En fas 2-studie av Bruton-tyrosinkinasnedbrytaren BGB-16673 i kombination med BCL-2-hämmaren Sonrotoclax för patienter med behandlingsnaiv kronisk lymfatisk leukemi (CLL)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med diagnos tidigare obehandlad CLL/SLL som uppfyller iwCLL 2018 indikation för behandling (Obs: patienter som fått steroider och/eller CD20-monoklonala antikroppar för cytoreduktion hos patienter med signifikant förhöjt WBC eller signifikant adenopati/organomegali samt de som tidigare fått steroider/CD20-monoklonala antikroppar för immuncytopenier är berättigade att delta; Uppföljning på 4 veckor gäller för CD20-monoklonala antikroppar och dosen prednison (eller motsvarande) ska vara mindre än 20 mg/dag vid dag 1 för studiestart)
2. Ålder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestationsstatus 0-2
4. Tillräcklig leverskydd a. Totalt bilirubin ≤1,5 x övre normalgräns (ULN) eller ≤3 x ULN för patienter med Gilberts sjukdom eller dokumenterad sjukdomsinvolvering av levern (Hos patienter med förhöjt totalt bilirubin pga ökad indirekt bilirubin, patienter med direkt bilirubin ≤1,5 x ULN är berättigade) b. ALT och AST ≤3,0 x ULN, eller ≤5,0 x ULN vid dokumenterad sjukdomsinvolvering av levern

5. Tillräcklig njurfunktion

   1. Tillräcklig njurfunktion definierad av ett värde ≥50 mL/min bestämt via uppskattad GFR beräknad enligt CKD-EPI-ekvationen

6. Tillräcklig hematologisk funktion

   a. Trombocytantal ≥50 x109/L och hemoglobin ≥8 g/dL (≥80 g/L). Trombocyt- och hemoglobinkrav är oberoende av transfusioner inom 7 dagar från screeningsbedömning och första dosen av studieläkemedel. b. Absolut neutrofiltal ≥0,75 x 109/L. Absolut neutrofiltal är oberoende av tillväxtfaktorstöd inom 7 dagar från screeningsbedömning och första dosen av studieläkemedel.

7. Tillräcklig koagulationsfunktion a. INR ≤1,5 x ULN och aPTT ≤1,5 x ULN
8. Förmåga att svälja tabletter och följa utomhusbehandling, laboratorieövervakning och obligatoriska klinikbesök under hela studieperioden
9. Kvinnor i barnafödande ålder måste ha negativt serum- eller urin-beta human choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat inom 24 timmar före första dosen av studieläkemedel.

10. Effekterna av sorotoclax och BGB-16673 på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning är dessa ämnen som används i denna studie kända för att vara teratogena, kvinnor i barnafödande ålder och män måste samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriär metod för födelsekontroll; avhållsamhet) före studieinträde och under hela studieperioden. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Detta inkluderar alla kvinnliga patienter, mellan menstruationsdebut (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år om inte patienten har en tillämplig exkluderingsfaktor som kan vara en av följande:

    o Postmenopausal (ingen menstruation under ≥12 på varandra följande månader).

    o Tidigare hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.

    • Ovariell svikt (FSH och Östradiol i menopausalt intervall, som fått helbäckenstrålning).

    • Tidigare bilateral tubligation eller annan kirurgisk sterilisationsprocedur.

      • Godkända födelsekontrollmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (t.ex. p-piller, injektion, implantat, transdermal plåster, vaginal ring), Intrauterin spiral (IUD), Tubligation eller hysterektomi, Patient/Partner post vasektomi, Implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermiedödande medel. Att inte delta i sexuell aktivitet under hela studiens och läkemedelsuppföljningsperioden är en acceptabel praxis; dock är periodisk avhållsamhet, rytmmetoden och utdragningsmetoden inte acceptabla födelsekontrollmetoder. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart. Preventivmedel ska användas under hela studien och upp till 30 dagar efter avslutad BGB-16673 och/eller sonrotoclax-administration.
      • Män som behandlas eller ingår i detta protokoll måste också samtycka till att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studieperioden och upp till 30 dagar efter avslutad BGB-16673 och/eller sonrotoclax-administration.
11. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument.

Exklusionskriterier:

1. Större kirurgi inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedel
2. Okontrollerad aktiv systemisk infektion
3. Känd positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV)
4. Aktiv hepatit B-infektion (definierad som närvaro av detekterbart HBV-DNA, HBe-antigen eller HBs-antigen). Patienter med serologiska bevis på tidigare vaccination (HBsAg negativ, anti-HBs-antikropp positiv, anti-HBc-antikropp negativ) är berättigade. Patienter som är HBsAg negativ/HBsAb positiv men HBcAb positiva är berättigade, förutsatt att HBV-DNA är negativt och de är villiga att ta lämplig antiviral profylax
5. Aktiv hepatit C-infektion (definierad som detekterbart hepatit C-RNA i plasma via PCR)
6. Känd aktiv cytomegalovirus (CMV)-infektion. Okänd eller negativ status är berättigad
7. Aktiv, okontrollerad autoimmun fenomen (autoimmun hemolytisk anemi eller immun trombocytopeni) som kräver steroidterapi med >20 mg dagligen prednison eller motsvarande
8. Kliniskt signifikant, okontrollerad kardiovaskulär sjukdom (≥3 NYHA hjärtsvikt, okontrollerade eller symptomatiska arytmier), eller hjärtinfarkt inom 6 månader före start av studieläkemedel
9. Okontrollerad hypertoni definierad som 2 på varandra följande systoliskt blodtryck ≥160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg inom 3 månader
10. Tidigare Mobitz II andra gradens eller tredje gradens hjärtblock utan permanent pacemaker på plats

11. Förlängd QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTcF) >480 ms. Obs: Patienter med QTcF >480 ms bör få EKG upprepat. Om QTcF återigen är >480 ms, bör patienten remitteras till kardiologi för utvärdering. Patient kan inkluderas senare om godkänd av kardiologi och upprepad QTcF mindre än 480 ms. QTcF beräknas med Fridericias formel (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33)

    1. Korrigering av misstänkt läkemedelsinducerad QTcF-förlängning kan försökas efter utredarens bedömning och endast om kliniskt säkert att göra med antingen avbrytande av det orsakande läkemedlet eller byte till ett annat läkemedel inte känt förknippat med QTcF-förlängning.
    2. Korrigering för underliggande grenblock (BBB) tillåten. Obs: Patienter med pacemakers är berättigade om de inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevanta arytmier medan pacemakern används
12. Graviditet, amning eller plan att amma under studien eller inom 6 månader efter sista dosen av studiebehandling
13. Samtidig användning av warfarin eller annan K-vitaminantagonist
14. Behandling med stark CYP3A-hämmare eller stark CYP3A-inducerare ≥14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre, före första dosen av studiebehandling(ar) ELLER kräver långtidsanvändning av starka CYP3A-hämmare eller inducerare.
15. Patient har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevillapomeranser (inklusive marmelad innehållande Sevillapomeranser) eller Stjärnfrukt inom 3 dagar före initiering av studiebehandling 16. Aktiv andra malignitet om inte i remission och med förväntad livslängd > 2 år med undantag för patienter diagnostiserade med basalcells- eller skivepitelcancer i huden eller carcinoma in situ i livmoderhalsen eller bröstet som är berättigade även om diagnostiserade inom 2 år. Om patienter har en annan malignitet som behandlats inom de senaste 2 åren, kan sådana patienter inkluderas, om sannolikheten för att kräva systemisk terapi för denna andra malignitet inom 2 år är mindre än 10%, som bestäms av en expert i den specifika maligniteten vid MD Anderson Cancer Center, och efter konsultation med huvudutredaren.

17. Tidigare allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som sonrotoclax eller BGB-16673 eller andra ämnen som används i denna studie.

18. Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som sannolikt påverkar gastrointestinal absorption av studieläkemedlen 19. Mottagande av levande virusvacciner inom 4 veckor före start av studieläkemedel 20. Tidigare blödningsdiates och/eller tidigare känd blödningsrubbning inklusive hemofili A, hemofili B, von Willebrands sjukdom, eller tidigare spontan blödning som krävt blodtransfusion eller annat medicinskt ingrepp 21. Tidigare ischemisk stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader från första dosen av studieläkemedel 22. Känd prolymfocytisk leukemi eller tidigare, eller för närvarande misstänkt, Richters transformation (biopsi baserad på klinisk misstanke kan behövas för att utesluta transformation) 23. Känd tidigare centralnervös involvering av CLL 24. Patienter med psykisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa följsamhet med studiekrav 25. Patienter som tar några andra undersökningsläkemedel.