Un ensayo de fase 2 del degradador de la tirosina quinasa de Bruton BGB-16673 en combinación con el inhibidor de BCL-2 sonrotoclax para pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con diagnóstico de LLC/LLC previamente no tratados que cumplan con la indicación de tratamiento iwCLL 2018 (Nota: los pacientes que reciben esteroides y/o anticuerpos monoclonales CD20 para citorreducción en aquellos pacientes que presentan recuento de leucocitos significativamente elevado o adenopatía/organomegalia significativa, y aquellos que previamente recibieron esteroides/anticuerpos monoclonales CD20 por citopenias inmunitarias, son elegibles para inscribirse; Se aplica un período de lavado de 4 semanas para el anticuerpo monoclonal CD20 y la dosis de prednisona (o equivalente) debe ser inferior a 20 mg/día para el día 1 del inicio del estudio)
2. Edad ≥ 18 años
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
4. Función hepática adecuada a. Bilirrubina total ≤1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) o ≤3 veces el LSN para pacientes con enfermedad de Gilbert o afectación documentada de la enfermedad en el hígado (En pacientes con bilirrubina total elevada debido al aumento de bilirrubina indirecta, los pacientes con bilirrubina directa ≤1,5 veces el LSN son elegibles) b. ALT y AST ≤3,0 veces el LSN, o ≤5,0 veces el LSN si hay afectación documentada de la enfermedad en el hígado

5. Función renal adecuada

   1. Función renal adecuada definida por un valor ≥50 mL/min determinado mediante la TFGe estimada calculada según la ecuación CKD-EPI

6. Función hematológica adecuada

   a. Recuento de plaquetas ≥50 x10⁹/L y hemoglobina ≥8 g/dL (≥80 g/L). Los requisitos de plaquetas y hemoglobina son independientes de las transfusiones dentro de los 7 días previos a la evaluación de cribado y la primera dosis de los fármacos del estudio. b. Recuento absoluto de neutrófilos ≥0,75 x 10⁹/L. El recuento absoluto de neutrófilos es independiente del soporte con factores de crecimiento dentro de los 7 días previos a la evaluación de cribado y la primera dosis de los fármacos del estudio.

7. Función de coagulación adecuada a. INR ≤1,5 veces el LSN y TTPa ≤1,5 veces el LSN
8. Capacidad para tragar comprimidos y cumplir con el tratamiento ambulatorio, la monitorización de laboratorio y las visitas clínicas requeridas durante la duración de la participación en el estudio
9. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero u orina de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) dentro de las 24 horas previas a la primera dosis de los fármacos del estudio.

10. Los efectos del sorotoclax y el BGB-16673 en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, estos agentes utilizados en este ensayo se sabe que son teratogénicos; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de Evaluación del Embarazo, Política Institucional del MD Anderson # CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes de sexo femenino, entre el inicio de la menstruación (a partir de los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

    o Posmenopáusica (sin menstruación durante 12 meses consecutivos o más).

    o Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.

    • Fallo ovárico (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que han recibido Radioterapia Pélvica Total).

    • Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

      • Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, paciente/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables, y condones más espermicida. No mantener actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de la retirada no son métodos aceptables de control de la natalidad. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja están participando en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente. Se debe utilizar anticoncepción durante la duración del estudio y hasta 30 días después de la finalización de la administración de BGB-16673 y/o sorotoclax.
      • Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar anticoncepción adecuada antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio, y hasta 30 días después de la finalización de la administración de BGB-16673 y/o sorotoclax.
11. Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de los fármacos del estudio
2. Infección sistémica activa no controlada
3. Serología conocida positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
4. Infección activa por hepatitis B (definida como la presencia de ADN del VHB detectable, antígeno HBe o antígeno HBs). Los pacientes con evidencia serológica de vacunación previa (HBsAg negativo, anticuerpo anti-HBs positivo, anticuerpo anti-HBc negativo) son elegibles. Los pacientes que son HBsAg negativo/HBsAb positivo pero HBcAb positivo son elegibles, siempre que el ADN del VHB sea negativo y estén dispuestos a tomar la profilaxis antiviral adecuada
5. Infección activa por hepatitis C (definida como ARN del virus de la hepatitis C detectable en plasma por PCR)
6. Infección conocida activa por citomegalovirus (CMV). Estado desconocido o negativo son elegibles
7. Fenómeno autoinmune activo no controlado (anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia inmunitaria) que requiera terapia con esteroides con >20 mg diarios de prednisona o equivalente
8. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa no controlada (≥ insuficiencia cardíaca grado 3 NYHA, arritmias no controladas o sintomáticas), o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos al inicio de los fármacos del estudio
9. Hipertensión no controlada definida como 2 mediciones consecutivas de presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg dentro de los 3 meses
10. Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo grado Mobitz II o de tercer grado sin un marcapasos permanente colocado

11. Prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTcF) >480 mseg. Nota: Los pacientes con QTcF >480 mseg deben repetir el ECG. Si el QTcF nuevamente es >480 mseg, entonces el paciente debe ser remitido a cardiología para evaluación. El paciente puede ser inscrito posteriormente si es autorizado por cardiología y el QTcF repetido es inferior a 480 mseg. El QTcF se calcula utilizando la Fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR^0,33)

    1. La corrección de una sospecha de prolongación del QTcF inducida por fármacos puede intentarse a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo, ya sea con la discontinuación del fármaco causante o el cambio a otro fármaco no conocido por estar asociado con la prolongación del QTcF.
    2. Se permite la corrección por bloqueo de rama subyacente (BRS). Nota: Los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usan el marcapasos
12. Embarazo, lactancia o plan de amamantar durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio
13. Uso concurrente de warfarina u otro antagonista de la vitamina K
14. Recibir tratamiento con un inhibidor fuerte de CYP3A o un inductor fuerte de CYP3A ≤14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del(os) tratamiento(s) del estudio O requerir uso a largo plazo de inhibidores o inductores fuertes de CYP3A.
15. El paciente ha consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas amargas (incluyendo mermelada que contenga naranjas amargas) o carambola dentro de los 3 días previos al inicio del tratamiento del estudio. 16. Segunda malignidad activa a menos que esté en remisión y con una esperanza de vida > 2 años, con la excepción de los pacientes diagnosticados con carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma "in situ" del cuello uterino o mama, que son elegibles incluso si fueron diagnosticados dentro de los 2 años. Si los pacientes tienen otra malignidad que fue tratada en los últimos 2 años, dichos pacientes pueden ser inscritos, si la probabilidad de requerir terapia sistémica para esta otra malignidad dentro de 2 años es inferior al 10%, según lo determinado por un experto en esa malignidad particular en el MD Anderson Cancer Center, y después de consultar con el Investigador Principal.

17. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al sorotoclax o BGB-16673 u otros agentes utilizados en este estudio.

18. Síndrome de malabsorción u otra condición que probablemente afecte la absorción gastrointestinal de los fármacos del estudio. 19. Recepción de vacunas de virus vivos dentro de las 4 semanas previas al inicio de los fármacos del estudio. 20. Antecedentes de diátesis hemorrágica y/o antecedentes de trastorno hemorrágico conocido, incluyendo hemofilia A, hemofilia B, enfermedad de von Willebrand, o antecedentes de sangrado espontáneo que requirió transfusión de sangre u otra intervención médica. 21. Antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. 22. Leucemia prolinfocítica conocida o antecedentes de, o actualmente sospechada, transformación de Richter (puede ser necesaria una biopsia basada en sospecha clínica para descartar nuestra transformación). 23. Antecedentes conocidos de afectación del sistema nervioso central por LLC. 24. Pacientes con enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. 25. Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.