Eine Phase-2-Studie zum Bruton-Tyrosinkinase-Degrader BGB-16673 in Kombination mit dem BCL-2-Inhibitor Sonrotoclax für Patienten mit therapienaiver chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit einer Diagnose von zuvor unbehandeltem CLL/SLL, die die iwCLL 2018-Indikation für eine Behandlung erfüllen (Hinweis: Patienten, die Steroide und/oder CD20 monoklonale Antikörper zur Zytoreduktion bei Patienten mit signifikant erhöhter Leukozytenzahl oder signifikanter Adenopathie/Organomegalie erhalten, und solche, die zuvor Steroide/CD20 monoklonale Antikörper für Immunzytopenien erhalten haben, sind berechtigt, teilzunehmen; Eine Auswaschphase von 4 Wochen gilt für CD20 monoklonale Antikörper, und die Dosis von Prednison (oder Äquivalent) sollte am Tag 1 des Studienbeginns weniger als 20 mg/Tag betragen)
2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0-2
4. Ausreichende Leberfunktion a. Gesamtbilirubin ≤1,5 x obere Normgrenze (ULN) oder ≤3 x ULN für Patienten mit Morbus Gilbert oder dokumentierter Leberbeteiligung (Bei Patienten mit erhöhtem Gesamtbilirubin aufgrund von erhöhtem indirektem Bilirubin sind Patienten mit direktem Bilirubin ≤1,5 x ULN berechtigt) b. ALT und AST ≤3,0 x ULN, oder ≤5,0 x ULN bei dokumentierter Leberbeteiligung

5. Ausreichende Nierenfunktion

   1. Ausreichende Nierenfunktion definiert durch einen Wert ≥50 mL/min, bestimmt über die geschätzte GFR, berechnet gemäß der CKD-EPI-Gleichung

6. Ausreichende hämatologische Funktion

   a. Thrombozytenzahl ≥50 x10⁹/L und Hämoglobin ≥8 g/dL (≥80 g/L). Thrombozyten- und Hämoglobinanforderungen sind unabhängig von Transfusionen innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening und der ersten Dosis der Studienmedikamente. b. Absolute Neutrophilenzahl ≥0,75 x 10⁹/L. Die absolute Neutrophilenzahl ist unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening und der ersten Dosis der Studienmedikamente.

7. Ausreichende Gerinnungsfunktion a. INR ≤1,5 x ULN und aPTT ≤1,5 x ULN
8. Fähigkeit, Tabletten zu schlucken, und Einhaltung der ambulanten Behandlung, Laborüberwachung und erforderlichen Klinikbesuche während der Studienpartizipation
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikamente ein negatives Serum- oder Urin-Beta-humanes Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis aufweisen.

10. Die Auswirkungen von Sorotoclax und BGB-16673 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund, da diese in dieser Studie verwendeten Substanzen als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer der Verwendung angemessener Kontrazeption (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) vor Studieneintritt und während der Studienpartizipation zustimmen. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies umfasst alle weiblichen Patienten zwischen dem Beginn der Menstruation (ab 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, der Patient weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

    o Postmenopausal (keine Menstruation für ≥12 aufeinanderfolgende Monate).

    o Anamnese von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie.

    • Ovarialinsuffizienz (Follikel-stimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).

    • Anamnese von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.

      • Genehmigte Methoden der Geburtenkontrolle sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Patient/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Keine sexuelle Aktivität für die gesamte Dauer der Studie und der Auswaschphase der Medikamente ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Enthaltsamkeit, die Rhythmusmethode und die Coitus-interruptus-Methode keine akzeptablen Methoden der Geburtenkontrolle. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder einen Schwangerschaftsverdacht haben, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren. Kontrazeption sollte während der Studie und bis zu 30 Tage nach Abschluss der BGB-16673- und/oder Sorotoclax-Verabreichung angewendet werden.
      • Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen ebenfalls der Verwendung angemessener Kontrazeption vor der Studie, während der Studienpartizipation und bis zu 30 Tage nach Abschluss der BGB-16673- und/oder Sorotoclax-Verabreichung zustimmen.
11. Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente
2. Unkontrollierte aktive systemische Infektion
3. Bekannte positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV)
4. Aktive Hepatitis-B-Infektion (definiert als Nachweis von HBV-DNA, HBe-Antigen oder HBs-Antigen). Patienten mit serologischem Nachweis einer früheren Impfung (HBsAg negativ, Anti-HBs-Antikörper positiv, Anti-HBc-Antikörper negativ) sind berechtigt. Patienten, die HBsAg negativ/HBsAb positiv, aber HBcAb positiv sind, sind berechtigt, vorausgesetzt, HBV-DNA ist negativ und sie sind bereit, eine angemessene antivirale Prophylaxe einzunehmen.
5. Aktive Hepatitis-C-Infektion (definiert als nachweisbare Hepatitis-C-RNA im Plasma durch PCR)
6. Bekannte aktive Zytomegalievirus (CMV)-Infektion. Unbekannter oder negativer Status sind berechtigt
7. Aktives, unkontrolliertes Autoimmunphänomen (autoimmune hämolytische Anämie oder immunthrombozytopenie), das eine Steroidtherapie mit >20 mg täglich Prednison oder Äquivalent erfordert
8. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankung (≥3 NYHA-Herzinsuffizienz, unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien) oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikamente
9. Unkontrollierte Hypertonie definiert als 2 aufeinanderfolgende systolische Blutdruckwerte ≥160 mmHg und/oder diastolische Blutdruckwerte ≥100 mmHg innerhalb von 3 Monaten
10. Anamnese von Mobitz-II-Zweitgrad- oder Drittgrad-Herzblock ohne permanenten Schrittmacher

11. Verlängerung der für die Herzfrequenz korrigierten QT-Intervall (QTcF) >480 ms. Hinweis: Patienten mit QTcF >480 ms sollten ein wiederholtes EKG haben. Wenn QTcF erneut >480 ms ist, sollte der Patient zur kardiologischen Evaluation überwiesen werden. Der Patient kann später eingeschlossen werden, wenn er von der Kardiologie freigegeben wird und wiederholte QTcF weniger als 480 ms beträgt. QTcF wird mit der Fridericia-Formel berechnet: QTcF = QT/(RR⁰,³³)

    1. Korrektur einer vermuteten medikamenteninduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfers versucht werden und nur, wenn es klinisch sicher ist, entweder durch Absetzen des verursachenden Medikaments oder Wechsel zu einem anderen Medikament, das nicht mit QTcF-Verlängerung assoziiert ist.
    2. Korrektur für zugrunde liegenden Schenkelblock (BBB) erlaubt. Hinweis: Patienten mit Schrittmachern sind berechtigt, wenn sie keine Anamnese von Ohnmacht oder klinisch relevanten Arrhythmien während der Schrittmacherverwendung haben.
12. Schwangerschaft, Stillzeit oder Planung des Stillens während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
13. Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder einem anderen Vitamin-K-Antagonisten
14. Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor oder starken CYP3A-Induktor ≤14 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung(en) ODER Langzeitanwendung von starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren erforderlich.
15. Patient hat Grapefruit, Grapefruitprodukte, Bitterorangen (einschließlich Marmelade mit Bitterorangen) oder Sternfrucht innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung konsumiert. 16. Aktives Zweitmalignom, außer in Remission und mit einer Lebenserwartung >2 Jahren, mit Ausnahme von Patienten mit diagnostiziertem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom "in situ" des Gebärmutterhalses oder der Brust, die berechtigt sind, auch wenn innerhalb von 2 Jahren diagnostiziert. Wenn Patienten ein anderes Malignom haben, das in den letzten 2 Jahren behandelt wurde, können solche Patienten eingeschlossen werden, wenn die Wahrscheinlichkeit, eine systemische Therapie für dieses andere Malignom innerhalb von 2 Jahren zu benötigen, weniger als 10% beträgt, wie von einem Experten für dieses spezielle Malignom am MD Anderson Cancer Center bestimmt und nach Rücksprache mit dem Principal Investigator.

17. Anamnese von allergischen Reaktionen, die Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Sorotoclax oder BGB-16673 oder anderen in dieser Studie verwendeten Substanzen zugeschrieben werden.

18. Malabsorptionssyndrom oder anderer Zustand, der wahrscheinlich die gastrointestinale Absorption der Studienmedikamente beeinflusst. 19. Erhalt von Lebendvirusimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikamente. 20. Anamnese von Blutungsneigung und/oder bekannter Blutungsstörung einschließlich Hämophilie A, Hämophilie B, von-Willebrand-Krankheit oder Anamnese von spontanen Blutungen, die Bluttransfusion oder andere medizinische Intervention erforderten. 21. Anamnese von ischämischem Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. 22. Bekannte prolymphozytäre Leukämie oder Anamnese von oder aktuell vermuteter Richter-Transformation (Biopsie basierend auf klinischem Verdacht kann erforderlich sein, um Transformation auszuschließen). 23. Bekannte Anamnese von ZNS-Beteiligung durch CLL. 24. Patienten mit psychischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Compliance mit Studienanforderungen einschränken. 25. Patienten, die andere experimentelle Substanzen erhalten.