未治療慢性リンパ性白血病（CLL）患者に対するブルトン型チロシンキナーゼ分解剤BGB-16673とBCL-2阻害剤ソンロトクラクスの併用に関する第2相臨床試験

登録基準：

1. 未治療のCLL/SLLと診断され、iwCLL 2018の治療適応を満たす患者（注：著明に上昇した白血球数または著明なリンパ節腫大/臓器腫大を呈する患者における細胞減少を目的としたステロイドおよび/またはCD20モノクローナル抗体の投与を受けた患者、および免疫性血球減少症に対して以前にステロイド/CD20モノクローナル抗体の投与を受けた患者は登録可能。CD20モノクローナル抗体については4週間の休薬期間が適用され、プレドニゾン（または同等品）の投与量は研究開始日の1日目までに1日20mg未満であること）
2. 年齢 ≥ 18歳
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status 0-2
4. 適切な肝機能 a. 総ビリルビン ≤1.5×正常上限（ULN）、またはギルバート病または肝臓への疾患浸潤が確認されている患者では ≤3×ULN（間接ビリルビン上昇による総ビリルビン高値の患者では、直接ビリルビン ≤1.5×ULNであれば適格） b. ALTおよびAST ≤3.0×ULN、または肝臓への疾患浸潤が確認されている場合 ≤5.0×ULN

5. 適切な腎機能

   1. CKD-EPI式に基づいて算出された推定GFRにより決定される、値 ≥50 mL/minで定義される適切な腎機能

6. 適切な血液学的機能

   a. 血小板数 ≥50×10⁹/L、ヘモグロビン ≥8 g/dL（≥80 g/L）。血小板およびヘモグロビンの要件は、スクリーニング評価および研究薬初回投与の7日以内の輸血とは無関係。 b. 好中球絶対数 ≥0.75×10⁹/L。好中球絶対数は、スクリーニング評価および研究薬初回投与の7日以内の増殖因子支持とは無関係。

7. 適切な凝固機能 a. INR ≤1.5×ULN、aPTT ≤1.5×ULN
8. 錠剤を服用可能であり、研究参加期間中、外来治療、検査モニタリング、必要な診察に従う能力
9. 妊娠可能な女性は、研究薬初回投与の24時間以内に、血清または尿中βヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）妊娠検査で陰性の結果を示すこと

10. ソロトクラックスおよびBGB-16673の発達中のヒト胎児への影響は不明である。このため、本試験で使用されるこれらの薬剤は催奇形性があることが知られているため、妊娠可能な女性および男性は、研究開始前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモン法またはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければならない（妊娠評価方針 MD Anderson Institutional Policy # CLN1114参照）。これには、月経開始（早ければ8歳）から55歳までのすべての女性患者が含まれるが、以下のいずれかの適用除外要因を有する患者は除く：

    o 閉経後（12か月以上連続して月経がない）。

    o 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。

    • 卵巣不全（卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオールが閉経期範囲にあり、骨盤全体放射線療法を受けた患者）。

    • 両側卵管結紮術またはその他の外科的不妊手術の既往。

      • 承認された避妊法は以下の通り：ホルモン避妊（経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣内リング）、子宮内避妊器具（IUD）、卵管結紮または子宮摘出術、被験者/パートナーの精管切除後、インプラントまたは注射可能な避妊薬、コンドームと殺精子剤の併用。試験全体および薬剤休薬期間中に性交渉を行わないことは容認されるが、周期的禁欲、リズム法、膣外射精法は容認される避妊法ではない。被験者またはそのパートナーが本研究に参加中に妊娠した、または妊娠の疑いがある場合、直ちに担当医に報告すること。避妊は研究期間中およびBGB-16673および/またはソロトクラックス投与終了後30日まで使用すること。
      • 本プロトコルで治療または登録される男性も、研究前、研究参加期間中、およびBGB-16673および/またはソロトクラックス投与終了後30日まで、適切な避妊法を使用することに同意しなければならない。
11. 文書によるインフォームドコンセントを理解し、署名する意思と能力

除外基準：

1. 研究薬初回投与の4週間以内の大手術
2. 制御不能な活動性全身感染症
3. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清検査陽性が判明している
4. 活動性B型肝炎感染（検出可能なHBV DNA、HBe抗原またはHBs抗原の存在として定義）。予防接種の血清学的証拠（HBsAg陰性、抗HBs抗体陽性、抗HBc抗体陰性）を有する患者は適格。HBsAg陰性/HBsAb陽性だがHBcAb陽性の患者は、HBV DNAが陰性であり、適切な抗ウイルス予防投与を受ける意思がある場合、適格
5. 活動性C型肝炎感染（PCRによる血漿中C型肝炎RNA検出可能として定義）
6. 活動性サイトメガロウイルス（CMV）感染が判明している。不明または陰性の状態は適格
7. ステロイド療法（プレドニゾン換算で1日20mg超）を必要とする活動性、制御不能な自己免疫現象（自己免疫性溶血性貧血または免疫性血小板減少症）
8. 臨床的に有意な、制御不能な心血管疾患（NYHA心不全 ≥3度、制御不能または症状性不整脈）、または研究薬開始の6か月以内の心筋梗塞
9. 3か月以内に収縮期血圧 ≥160 mmHgおよび/または拡張期血圧 ≥100 mmHgが2回連続して測定された、制御不能な高血圧
10. 恒久ペースメーカーが留置されていない、Mobitz II型第二度または第三度房室ブロックの既往

11. 心拍数補正QT間隔（QTcF）延長 >480 msec。注：QTcF >480 msecの患者は心電図を再検査する。再検査でもQTcF >480 msecの場合、患者は心臓専門医による評価を要する。心臓専門医の許可とQTcF再検査が480 msec未満であれば、後日登録可能。QTcFはFridericiaの式（QTcF）で計算：QTcF = QT/(RR⁰·³³)

    1. 薬剤誘発性が疑われるQTcF延長の補正は、治験責任医師の判断で、臨床的に安全である場合にのみ、原因薬剤の中止またはQTcF延長に関連しないことが知られている別の薬剤への変更により試みることができる。
    2. 基礎にある脚ブロック（BBB）の補正は許容される。注：ペースメーカー使用中に失神または臨床的に関連する不整脈の既往がない患者は適格
12. 妊娠中、授乳中、または研究期間中または研究治療最終投与後6か月以内に授乳を計画している
13. ワルファリンまたは他のビタミンK拮抗薬の併用
14. 強力なCYP3A阻害剤または強力なCYP3A誘導剤による治療を、研究治療初回投与の14日前または5半減期（いずれか長い方）以内に受けている、または強力なCYP3A阻害剤または誘導剤の長期使用を必要とする
15. 研究治療開始の3日以内にグレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ（セビリアオレンジを含むマーマレードを含む）、またはスターフルーツを摂取した患者 16. 寛解中で余命 >2年の場合を除く活動性二次悪性腫瘍。ただし、基底細胞癌または有棘細胞癌の皮膚癌、または子宮頸部または乳房の上皮内癌と診断された患者は、2年以内の診断であっても適格。患者が過去2年以内に治療された他の悪性腫瘍を有する場合、その他の悪性腫瘍に対して2年以内に全身療法を必要とする可能性が10%未満であると、MD Anderson Cancer Centerの当該悪性腫瘍の専門家によって判断され、治験責任医師と協議した後、そのような患者は登録可能。

17. ソロトクラックスまたはBGB-16673または本研究で使用される他の薬剤と化学的または生物学的組成が類似した化合物に対するアレルギー反応の既往。

18. 吸収不良症候群または研究薬の胃腸管吸収に影響を与える可能性のある他の状態 19. 研究薬開始の4週間以内の生ウイルスワクチンの接種 20. 出血素因および/または血友病A、血友病B、フォン・ヴィレブランド病を含む既知の出血性疾患の既往、または輸血またはその他の医学的介入を必要とする自然出血の既往 21. 研究薬初回投与の6か月以内の虚血性脳卒中または頭蓋内出血の既往 22. 既知の前リンパ球性白血病またはリヒター転換の既往、または現在疑われている（臨床的疑いに基づく生検により転換を除外する必要がある場合あり） 23. CLLによる中枢神経系浸潤の既知の既往 24. 研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を有する患者 25. 他の研究薬を投与されている患者。