A BGB-16673 Bruton-tirozinkináz-degradátor és a BCL-2 gátló Sonrotoclax kombinációjának 2. fázisú vizsgálata kezeléssel még nem érintett krónikus limfocitás leukémiában (CLL) szenvedő betegeken

Bevonási kritériumok:

1. Korábban kezeletlen CLL/SLL diagnózissal rendelkező betegek, akik megfelelnek az iwCLL 2018 kezelési indikációjának (Megjegyzés: azok a betegek jogosultak a regisztrációra, akik szteroidokat és/vagy CD20 monoklonális antitestet kaptak citoredukció céljából, akik jelentősen emelkedett WBC-számmal vagy jelentős adenopátiával/szervnagyobbodással jelentkeznek, valamint azok, akik korábban szteroidokat/CD20 monoklonális antitestet kaptak immun- citopeniák miatt; A CD20 monoklonális antitest esetében 4 heti kiöblítés szükséges, és a prednizón (vagy ekvivalens) dózisnak a vizsgálat kezdésének 1. napjáig 20 mg/nap alatt kell lennie)
2. Életkor ≥ 18 év
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot 0-2
4. Megfelelő májműködés a. Teljes bilirubin ≤1,5 x felső normálhatár (ULN) vagy ≤3 x ULN Gilbert-kórban szenvedő betegeknél vagy dokumentált májérintettség esetén (A közvetett bilirubin emelkedése miatt emelkedett teljes bilirubinszintű betegeknél, akiknél a direkt bilirubin ≤1,5 x ULN, azok jogosultak) b. ALT és AST ≤3,0 x ULN, vagy ≤5,0 x ULN dokumentált májérintettség esetén

5. Megfelelő vesefunkció

   1. Megfelelő vesefunkció, amelyet ≥50 mL/perc érték határoz meg, amelyet a CKD-EPI egyenlet szerint számított becsült GFR alapján határoznak meg

6. Megfelelő hematológiai funkció

   a. Trombocitaszám ≥50 x109/L és hemoglobin ≥8 g/dL (≥80 g/L). A trombocita- és hemoglobin-követelmények függetlenek a szűrési értékelés és a vizsgálati gyógyszerek első adása előtti 7 napon belüli transzfúzióktól. b. Abszolút neutrofil szám ≥0,75 x 109/L. Az abszolút neutrofil szám független a szűrési értékelés és a vizsgálati gyógyszerek első adása előtti 7 napon belüli növekedési faktor-támogatástól.

7. Megfelelő véralvadási funkció a. INR ≤1,5 x ULN és aPTT ≤1,5 x ULN
8. Képesség tabletták lenyelésére és a rendelkezésre álló kezelés, laboratóriumi monitorozás és a szükséges klinikai látogatások betartására a vizsgálati részvétel időtartama alatt
9. A gyermekvállalásra képes nőknek negatív szérum- vagy vizelet béta humán choriongonadotropin (β-hCG) terhességi teszt eredményt kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszerek első adása előtti 24 órán belül.

10. A sorotoclax és a BGB-16673 hatása a fejlődő emberi magzatra ismeretlen. Emiatt ezeket a vizsgálatban használt anyagokat teratogénnek ismerik, a gyermekvállalásra képes nőknek és férfiaknak meg kell egyezniük megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy gátló módszer; önmegtartóztatás) alkalmazásában a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálati részvétel időtartama alatt. (Lásd: Terhesség-értékelési irányelv MD Anderson Intézményi Irányelv # CLN1114). Ez minden női beteget magában foglal, a menstruáció kezdetétől (akár 8 éves kortól) 55 éves korig, kivéve, ha a betegnél alkalmazható kizárási tényező fordul elő, amely a következők egyike lehet:

    o Postmenopausa (nincs menstruáció 12 vagy több egymást követő hónapban).

    o Hiszterectomia vagy kétoldali szalpingo-oophorectomia anamnézise.

    • Petefészek-elégtelenség (Folliculus Stimuláló Hormon és Esztradiol menopausa tartományban, akik egész medencei sugárterápiát kaptak).

    • Kétoldali tubális ligatio vagy más sebészi sterilizációs eljárás anamnézise.

      • A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletta, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelyi gyűrű), Intrauterin eszköz (IUD), Tubális ligatio vagy hiszterectomia, Alany/Partner vazectomia utáni állapot, Implantálható vagy injektálható fogamzásgátlók, és óvszer plusz spermicid. A vizsgálat teljes időtartama és a gyógyszerkiöblítési időszak alatti szexuális tevékenység elkerülése elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus önmegtartóztatás, a ritmus módszer és a kihúzásos módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. Ha egy nő terhes lesz vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítenie kell kezelőorvosát. Fogamzásgátlást kell alkalmazni a vizsgálat időtartama alatt és a BGB-16673 és/vagy sonrotoclax beadásának befejezését követő 30 napig.
      • Az ezen protokoll szerint kezelt vagy regisztrált férfiaknak szintén meg kell egyezniük megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásában a vizsgálat előtt, a vizsgálati részvétel időtartama alatt és a BGB-16673 és/vagy sonnrotoclax beadásának befejezését követő 30 napig.
11. Képesség az írásbeli tájékoztatott beleegyezés megértésére és aláírására.

Kizárási kritériumok:

1. Nagyobb műtét a vizsgálati gyógyszerek első adása előtti 4 héten belül
2. Ellenőrizetlen aktív szisztémás fertőzés
3. Ismert pozitív szerológia humán immunhiány vírusra (HIV)
4. Aktív hepatitis B fertőzés (meghatározva észlelhető HBV DNS, HBe antigén vagy HBs antigén jelenléteként). A korábbi védőoltás szerológiai bizonyítékával rendelkező betegek (HBsAg negatív, anti-HBs antitest pozitív, anti-HBc antitest negatív) jogosultak. A HBsAg negatív/HBsAb pozitív, de HBcAb pozitív betegek jogosultak, feltéve, hogy a HBV DNS negatív, és hajlandóak megfelelő antivirális profilaxisra.
5. Aktív hepatitis C fertőzés (meghatározva észlelhető hepatitis C RNS a plazmában PCR-rel)
6. Ismert aktív citomegalovírus (CMV) fertőzés. Ismeretlen vagy negatív állapot jogosult
7. Aktív, ellenőrizetlen autoimmun jelenség (autoimmun haemolyticus anaemia vagy immun thrombocytopenia), amely >20 mg/nap prednizont vagy ekvivalenst igénylő szteroidterápiát követel
8. Klinikailag jelentős, ellenőrizetlen kardiovaszkuláris betegség (≥3 NYHA szívgyengeség, ellenőrizetlen vagy tünetes aritmiák), vagy szívizominfarktus a vizsgálati gyógyszerek kezdése előtti 6 hónapon belül
9. Ellenőrizetlen hypertonia, meghatározva 2 egymást követő szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm 3 hónapon belül
10. Mobitz II másodfokú vagy harmadfokú szívblokk anamnézise állandó pacemaker hiányában

11. A szívfrekvenciára korrigált QT intervallum (QTcF) meghosszabbodása >480 msec. Megjegyzés: A QTcF >480 msec-es betegeknek meg kell ismételniük az EKG-t. Ha a QTcF ismét >480 msec, akkor a beteget kardiológiára kell küldeni értékelésre. A beteg később regisztrálható, ha a kardiológia engedélyezi és az ismételt QTcF kevesebb, mint 480 msec. A QTcF Fridericia képletével számítják (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33)

    1. Gyanított gyógyszer-indukálta QTcF meghosszabbodás korrekciója megkísérelhető a vizsgálóvezető megítélése szerint, és csak akkor, ha klinikailag biztonságos a sértő gyógyszer abbahagyásával vagy egy másik, nem ismert QTcF meghosszabbodással járó gyógyszerre való átállással.
    2. Alapul szolgáló szalagág-blokk (BBB) korrekciója megengedett. Megjegyzés: A pacemakerrel rendelkező betegek jogosultak, ha nincs ájulás vagy klinikailag releváns aritmia anamnézisük a pacemaker használata alatt.
12. Terhesség, laktáció vagy szoptatás terve a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagjától számított 6 hónapon belül
13. Warfarin vagy más K-vitamin antagonista egyidejű használata
14. Erős CYP3A gátlóval vagy erős CYP3A induktorral történő kezelés ≤14 nap vagy 5 felezési idő, attól függően, melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés(ek) első adása előtt VAGY hosszú távú erős CYP3A gátlók vagy induktorok használatának igénye.
15. A beteg grapefruitot, grapefruit termékeket, sevillai narancsot (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvár) vagy csillaggyümölcsöt fogyasztott a vizsgálati kezelés kezdete előtti 3 napon belül 16. Aktív másodlagos malignitás, hacsak nem remisszióban van és a várható élettartam > 2 év, kivéve a bőr bazális sejtes vagy laphámsejtes karcinómával vagy méhnyak vagy mell „in situ” karcinómával diagnosztizált betegeket, akik jogosultak akkor is, ha a diagnózis 2 éven belül történt. Ha a betegeknek van más malignitásuk, amelyet az elmúlt 2 évben kezeltek, az ilyen betegek regisztrálhatók, ha ennek a másik malignitásnak a 2 éven belüli szisztémás terápiájának valószínűsége kevesebb, mint 10%, ahogy azt az MD Anderson Rákközpontban az adott malignitás szakértője határozza meg, és a fővizsgálóvezetővel történő konzultáció után.

17. Sorotoclaxhoz vagy BGB-16673-hoz vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagokhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekre vonatkozó allergiás reakciók anamnézise.

18. Malabszorpciós szindróma vagy más állapot, amely valószínűleg befolyásolja a vizsgálati gyógyszerek gastrointestinalis felszívódását 19. Élő vírus vakcinák bevétele a vizsgálati gyógyszerek kezdése előtti 4 héten belül 20. Vérzékenység anamnézise és/vagy ismert vérzékenységi rendellenesség anamnézise, beleértve a haemophilia A-t, haemophilia B-t, von Willebrand-kórt, vagy spontán vérzés anamnézise, amely vérátömlesztést vagy más orvosi beavatkozást igényelt 21. Ischaemiás stroke vagy intracranialis vérzés anamnézise a vizsgálati gyógyszer első adása előtti 6 hónapon belül 22. Ismert prolimfocitás leukaemia vagy Richter-transzformáció anamnézise vagy jelenleg gyanított (a klinikai gyanú alapján biopszia szükséges lehet a transzformáció kizárásához) 23. Ismert anamnézise a CLL központi idegrendszeri érintettségéről 24. Pszichiátriai betegséggel/társadalmi helyzettel rendelkező betegek, amelyek korlátoznák a vizsgálati követelmények betartását 25. Betegek, akik bármilyen más vizsgálati anyagot kapnak.