En fase 2-prøve af Bruton-tyrosinkinase-degraderen BGB-16673 i kombination med BCL-2-hæmmeren Sonrotoclax til patienter med behandlingsnaiv kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med en diagnose af tidligere ubehandlet CLL/SLL, der opfylder iwCLL 2018-indikation for behandling (Bemærk: patienter, der modtager steroider og/eller CD20-monoklonalt antistof for cytoreduktion hos patienter med signifikant forhøjet leukocytantal eller signifikant adenopati/organomegali, samt dem, der tidligere har modtaget steroider/CD20-monoklonalt antistof for immuncytopenier, er berettigede til at deltage; udvaskning på 4 uger gælder for CD20-monoklonalt antistof, og dosis af prednison (eller ækvivalent) skal være mindre end 20 mg/dag inden dag 1 i studiestarten)
2. Alder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-status på 0-2
4. Tilstrækkelig leversfunktion a. Total bilirubin ≤1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤3 x ULN for patienter med Gilberts sygdom eller dokumenteret sygdomsinvolvering af leveren (Hos patienter med forhøjet total bilirubin på grund af øget indirekte bilirubin, er patienter med direkte bilirubin ≤1,5 x ULN berettigede) b. ALT og AST ≤3,0 x ULN, eller ≤5,0 x ULN hvis dokumenteret sygdomsinvolvering af leveren

5. Tilstrækkelig nyrefunktion

   1. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved en værdi ≥50 mL/min bestemt via estimeret GFR beregnet efter CKD-EPI-ligningen

6. Tilstrækkelig hematologisk funktion

   a. Trombocytantal ≥50 x109/L og hæmoglobin ≥8 g/dL (≥80 g/L). Trombocyt- og hæmoglobinkrav er uafhængige af transfusioner inden for 7 dage før screeningsvurdering og første dosis af studielægemidler. b. Absolut neutrofiltal ≥0,75 x 109/L. Absolut neutrofiltal er uafhængigt af vækstfaktorstøtte inden for 7 dage før screeningsvurdering og første dosis af studielægemidler.

7. Tilstrækkelig koagulationsfunktion a. INR ≤1,5 x ULN og aPTT ≤1,5 x ULN
8. Evne til at sluge tabletter og overholde ambulant behandling, laboratoriemonitorering og nødvendige klinikbesøg i hele studiedeltagelsens varighed
9. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum- eller urin-beta human choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat inden for 24 timer før første dosis af studielægemidler.

10. Virkningerne af sorotoclax og BGB-16673 på den udviklende menneskefoster er ukendte. Af denne grund er disse midler brugt i dette forsøg kendt for at være teratogene, og kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge tilstrækkelig prævention (hormonel eller barrieremetode til fødselskontrol; afholdenhed) før studieindgang og i hele studiedeltagelsens varighed. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige patienter, mellem menarkens start (så tidligt som 8 års alder) og 55 år, medmindre patienten har en relevant udelukkelsesfaktor, som kan være en af følgende:

    o Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).

    o Tidligere hysterektomi eller bilateral salpingo-oophorektomi.

    • Ovarieinsufficiens (Follicle Stimulating Hormone og Estradiol i menopausale niveauer, som har modtaget Whole Pelvic Radiation Therapy).

    • Tidligere bilateral tubal ligatur eller anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

      • Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (f.eks. p-piller, indsprøjtning, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), Intrauterin spiral (IUD), Tubal ligatur eller hysterektomi, Patient/Partner efter vasektomi, Implantérbare eller injicerbare præventionsmidler samt kondomer plus spermiedræbende middel. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og lægemiddeludvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk afholdenhed, rytmemetoden og udtrækningsmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge. Prævention skal bruges i hele studieperioden og op til 30 dage efter afslutning af BGB-16673 og/eller sonrotoclax-administration.
      • Mænd behandlet eller indskrevet på denne protokol skal også acceptere at bruge tilstrækkelig prævention før studiet, i hele studiedeltagelsens varighed og op til 30 dage efter afslutning af BGB-16673 og/eller sonnrotoclax-administration.
11. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Eksklusionskriterier:

1. Større kirurgi inden for 4 uger før første dosis af studielægemidler
2. Ukontrolleret aktiv systemisk infektion
3. Kendt positiv serologi for human immundefektvirus (HIV)
4. Aktiv hepatitis B-infektion (defineret som tilstedeværelse af påviseligt HBV-DNA, HBe-antigen eller HBs-antigen). Patienter med serologisk evidens for tidligere vaccination (HBsAg-negativ, anti-HBs-antistof positiv, anti-HBc-antistof negativ) er berettigede. Patienter, der er HBsAg-negative/HBsAb-positive, men HBcAb-positive, er berettigede, forudsat HBV-DNA er negativ, og de er villige til at tage passende antiviral profylakse
5. Aktiv hepatitis C-infektion (defineret som påviseligt hepatitis C-RNA i plasma ved PCR)
6. Kendt aktiv cytomegalovirus (CMV)-infektion. Ukendt eller negativ status er berettiget
7. Aktiv, ukontrolleret autoimmun fænomen (autoimmun hæmolytisk anæmi eller immun trombocytopeni), der kræver steroidterapi med >20 mg dagligt af prednison eller ækvivalent
8. Klinisk signifikant, ukontrolleret kardiovaskulær sygdom (≥3 NYHA-hjertesvigt, ukontrollerede eller symptomatiske arytmier) eller myocardieinfarkt inden for 6 måneder før start af studielægemidler
9. Ukontrolleret hypertension defineret som 2 på hinanden følgende systoliske blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastoliske blodtryk ≥100 mmHg inden for 3 måneder
10. Tidligere Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblok uden permanent pacemaker på plads

11. Forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) >480 msek. Bemærk: Patienter med QTcF >480 msek skal få EKG gentaget. Hvis QTcF igen er >480 msek, skal patienten henvises til kardiologi til evaluering. Patient kan indskrives senere, hvis frikendt af kardiologi og gentaget QTcF mindre end 480 msek. QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias Formel (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33)

    1. Korrektion af mistænkt lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter undersøgerens skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre enten ved at stoppe det anstødende lægemiddel eller skifte til et andet lægemiddel, der ikke er kendt for at være forbundet med QTcF-forlængelse.
    2. Korrektion for underliggende bundle branch block (BBB) tilladt. Bemærk: Patienter med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har historie for besvimelse eller klinisk relevante arytmier under brug af pacemakeren
12. Graviditet, amning eller plan om at amme under studiet eller inden for 6 måneder efter sidste dosis af studielægemidler
13. Samtidig brug af warfarin eller en anden K-vitaminantagonist
14. Modtager behandling med en stærk CYP3A-hæmmer eller stærk CYP3A-inducer ≥14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før første dosis af studielægemidler(ne) ELLER kræver langvarig brug af stærke CYP3A-hæmmere eller inducerere.
15. Patient har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller stjernefrugt inden for 3 dage før igangsættelse af studielægemidler 16. Aktiv anden malignitet, medmindre i remission og med forventet levetid > 2 år, med undtagelse af patienter diagnosticeret med basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinoma "in situ" i cervix eller bryst, som er berettigede, selvom diagnosticeret inden for 2 år. Hvis patienter har en anden malignitet, der blev behandlet inden for de sidste 2 år, kan sådanne patienter indskrives, hvis sandsynligheden for at kræve systemisk terapi for denne anden malignitet inden for 2 år er mindre end 10 %, som bestemt af en ekspert i den pågældende malignitet ved MD Anderson Cancer Center og efter konsultation med hovedundersøgeren.

17. Tidligere allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som sonrotoclax eller BGB-16673 eller andre midler brugt i dette studie.

18. Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal absorption af studielægemidlerne 19. Modtagelse af levende virusvacciner inden for 4 uger før start af studielægemidler 20. Tidligere blødningstendens og/eller tidligere kendt blødningsforstyrrelse inklusive hæmofili A, hæmofili B, von Willebrands sygdom eller tidligere spontan blødning, der krævede blodtransfusion eller anden medicinsk intervention 21. Tidligere iskæmisk slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder efter første dosis af studielægemiddel 22. Kendt prolymfocytær leukæmi eller tidligere, eller i øjeblikket mistænkt, Richters transformation (biopsi baseret på klinisk mistanke kan være nødvendig for at udelukke transformation) 23. Kendt tidligere centralnervesystemsinvolvering af CLL 24. Patienter med psykisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav 25. Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.