Een fase 2-onderzoek naar de Bruton tyrosine kinase-degrader BGB-16673 in combinatie met de BCL-2-remmer Sonrotoclax voor patiënten met behandelingsnaïeve chronische lymfatische leukemie (CLL)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met een diagnose van voorheen onbehandelde CLL/SLL die voldoen aan de iwCLL 2018 indicatie voor behandeling (Opmerking: patiënten die steroïden en/of CD20 monoklonale antilichamen krijgen voor cytoreductie bij patiënten met een significant verhoogd aantal witte bloedcellen of significante adenopathie/organomegalie, en patiënten die eerder steroïden/CD20 monoklonale antilichamen hebben gekregen voor immuuncytopenieën, komen in aanmerking voor deelname; een wash-out van 4 weken geldt voor CD20 monoklonale antilichamen en de dosis prednison (of equivalent) moet minder zijn dan 20 mg/dag op dag 1 van de studie)
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2
4. Voldoende leverfunctie a. Totaal bilirubine ≤1,5 x bovenste limiet van normaal (ULN) of ≤3 x ULN voor patiënten met de ziekte van Gilbert of gedocumenteerde leverbetrokkenheid (bij patiënten met verhoogd totaal bilirubine door verhoogd indirect bilirubine, komen patiënten met direct bilirubine ≤1,5 x ULN in aanmerking) b. ALT en AST ≤3,0 x ULN, of ≤5,0 x ULN bij gedocumenteerde leverbetrokkenheid

5. Voldoende nierfunctie

   1. Voldoende nierfunctie gedefinieerd door een waarde ≥50 mL/min bepaald via geschatte GFR berekend volgens de CKD-EPI-vergelijking

6. Voldoende hematologische functie

   a. Aantal bloedplaatjes ≥50 x10⁹/L en hemoglobine ≥8 g/dL (≥80 g/L). De vereisten voor bloedplaatjes en hemoglobine zijn onafhankelijk van transfusies binnen 7 dagen voorafgaand aan de screeningbeoordeling en eerste dosis van de studie medicatie. b. Absoluut neutrofielenaantal ≥0,75 x 10⁹/L. Het absolute neutrofielenaantal is onafhankelijk van groeifactorondersteuning binnen 7 dagen voorafgaand aan de screeningbeoordeling en eerste dosis van de studie medicatie.

7. Voldoende stollingsfunctie a. INR ≤1,5 x ULN en aPTT ≤1,5 x ULN
8. Vermogen om tabletten in te slikken en zich te houden aan poliklinische behandeling, laboratoriummonitoring en vereiste kliniekbezoeken gedurende de deelname aan de studie
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 24 uur voor de eerste dosis van de studie medicatie een negatieve serum- of urinetestresultaat voor beta humaan choriongonadotrofine (β-hCG) hebben.

10. De effecten van sorotoclax en BGB-16673 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden, aangezien bekend is dat de in deze studie gebruikte middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) voorafgaand aan de studie en gedurende de deelname aan de studie. (Verwijs naar het zwangerschapsbeoordelingsbeleid MD Anderson Institutioneel Beleid # CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de patiënt een van toepassing zijnde uitsluitingsfactor heeft, wat een van de volgende kan zijn:

    o Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende ≥12 opeenvolgende maanden).

    o Voorgeschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.

    • Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en oestradiol in het menopauzale bereik, die radiotherapie van het gehele bekken hebben ondergaan).

    • Voorgeschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

      • Goedgekeurde methoden van anticonceptie zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje (IUD), tubaligatie of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus spermadodend middel. Geen seksuele activiteit gedurende de totale duur van de studie en de wash-outperiode van het medicijn is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekkingsmethode zijn echter geen aanvaardbare methoden van anticonceptie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren. Anticonceptie moet worden gebruikt gedurende de studie en tot 30 dagen na voltooiing van de toediening van BGB-16673 en/of sonrotoclax.
      • Mannen die behandeld of ingeschreven worden volgens dit protocol moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan de studie, gedurende de deelname aan de studie en tot 30 dagen na voltooiing van de toediening van BGB-16673 en/of sonrotoclax.
11. Vermogen om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.

Exclusiecriteria:

1. Grote chirurgie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studie medicatie
2. Ongereguleerde actieve systemische infectie
3. Bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
4. Actieve hepatitis B-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van detecteerbaar HBV-DNA, HBe-antigeen of HBs-antigeen). Patiënten met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie (HBsAg-negatief, anti-HBs-antilichaam positief, anti-HBc-antilichaam negatief) komen in aanmerking. Patiënten die HBsAg-negatief/HBsAb-positief maar HBcAb-positief zijn, komen in aanmerking, mits HBV-DNA negatief is en zij bereid zijn geschikte antivirale profylaxe te nemen
5. Actieve hepatitis C-infectie (gedefinieerd als detecteerbaar hepatitis C-RNA in plasma door PCR)
6. Bekende actieve cytomegalovirus (CMV) infectie. Onbekende of negatieve status komen in aanmerking
7. Actief, ongereguleerd auto-immuunfenomeen (auto-immuun hemolytische anemie of immuuntrombocytopenie) dat steroïdtherapie vereist met >20 mg dagelijks prednison of equivalent
8. Klinisch significante, ongereguleerde hart- en vaatziekte (≥3 NYHA hartfalen, ongereguleerde of symptomatische aritmieën), of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studie medicatie
9. Ongereguleerde hypertensie gedefinieerd als 2 opeenvolgende systolische bloeddrukmetingen ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg binnen 3 maanden
10. Voorgeschiedenis van Mobitz II tweede graad of derdegraads hartblok zonder een permanente pacemaker

11. Verlenging van het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTcF) >480 msec. Opmerking: Patiënten met QTcF >480 msec moeten een herhaald ECG ondergaan. Als QTcF opnieuw >480 msec is, moet de patiënt worden doorverwezen naar de cardiologie voor evaluatie. De patiënt kan later worden ingeschreven als goedgekeurd door de cardiologie en herhaalde QTcF minder dan 480 msec. QTcF wordt berekend met de formule van Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR^0,33)

    1. Correctie van vermoedelijke door geneesmiddelen geïnduceerde QTcF-verlenging kan naar het oordeel van de onderzoeker worden geprobeerd, en alleen als dit klinisch veilig is, door ofwel het beledigende geneesmiddel te stoppen of over te schakelen op een ander geneesmiddel waarvan niet bekend is dat het geassocieerd is met QTcF-verlenging.
    2. Correctie voor onderliggende bundeltakblok (BBB) is toegestaan. Opmerking: Patiënten met pacemakers komen in aanmerking als zij geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmieën tijdens het gebruik van de pacemaker
12. Zwangerschap, borstvoeding of van plan borstvoeding te geven tijdens de studie of binnen 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling
13. Gelijktijdig gebruik van warfarine of een andere vitamine K-antagonist
14. Behandeling met een sterke CYP3A-remmer of sterke CYP3A-inducer ≤14 dagen of 5 halfwaardetijden, wat langer is, voor de eerste dosis van de studiebehandeling(en) OF langdurig gebruik van sterke CYP3A-remmers of inducers vereist.
15. De patiënt heeft grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappels (inclusief marmelade die Sevilla-sinaasappels bevat) of sterfruit geconsumeerd binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling 16. Actieve tweede maligniteit, tenzij in remissie en met een levensverwachting > 2 jaar, met uitzondering van patiënten bij wie basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom "in situ" van de baarmoederhals of borst is gediagnosticeerd, die in aanmerking komen, zelfs indien gediagnosticeerd binnen 2 jaar. Als patiënten een andere maligniteit hebben die in de afgelopen 2 jaar is behandeld, kunnen dergelijke patiënten worden ingeschreven, als de kans op het vereisen van systemische therapie voor deze andere maligniteit binnen 2 jaar minder dan 10% is, zoals bepaald door een expert in die specifieke maligniteit bij MD Anderson Cancer Center, en na overleg met de hoofdonderzoeker.

17. Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als sonrotoclax of BGB-16673 of andere middelen die in deze studie worden gebruikt.

18. Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die waarschijnlijk de gastro-intestinale absorptie van de studie medicatie beïnvloedt 19. Ontvangst van levend-virusvaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studie medicatie 20. Voorgeschiedenis van bloeddiathese en/of voorgeschiedenis van bekende bloedingsstoornis inclusief hemofilie A, hemofilie B, ziekte van von Willebrand, of voorgeschiedenis van spontane bloeding die bloedtransfusie of andere medische interventie vereist 21. Voorgeschiedenis van ischemische beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden na de eerste dosis van de studie medicatie 22. Bekende prolymfocytenleukemie of voorgeschiedenis van, of momenteel verdacht van, Richter-transformatie (biopsie gebaseerd op klinische verdenking kan nodig zijn om transformatie uit te sluiten) 23. Bekende voorgeschiedenis van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door CLL 24. Patiënten met psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten beperken 25. Patiënten die andere onderzoekende middelen krijgen.