Uno Studio di Fase 2 del Degradatore della Tirosin-Chinasi di Bruton BGB-16673 in Combinazione con l'Inibitore BCL-2 Sonrotoclax per Pazienti con Leucemia Linfatica Cronica (LLC) Non Trattata

Criteri di inclusione:

1. Pazienti con diagnosi di LLC/SLL precedentemente non trattata che soddisfano l'indicazione al trattamento iwCLL 2018 (Nota: sono idonei all'arruolamento i pazienti che ricevono steroidi e/o anticorpo monoclonale CD20 per citoriduzione in quei pazienti che presentano una conta leucocitaria significativamente elevata o adenopatia/organomegalia significativa e quelli che hanno precedentemente ricevuto steroidi/anticorpo monoclonale CD20 per citopenie immuni; si applica un washout di 4 settimane per l'anticorpo monoclonale CD20 e la dose di prednisone (o equivalente) deve essere inferiore a 20 mg/giorno entro il giorno 1 dell'inizio dello studio)
2. Età ≥ 18 anni
3. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
4. Funzione epatica adeguata a. Bilirubina totale ≤1,5 x limite superiore del normale (ULN) o ≤3 x ULN per pazienti con malattia di Gilbert o coinvolgimento documentato del fegato (Nei pazienti con bilirubina totale elevata a causa di un aumento della bilirubina indiretta, i pazienti con bilirubina diretta ≤1,5 x ULN sono idonei) b. ALT e AST ≤3,0 x ULN, o ≤5,0 x ULN se documentato coinvolgimento del fegato

5. Funzione renale adeguata

   1. Funzione renale adeguata definita da un valore ≥50 mL/min determinato tramite GFR stimato calcolato secondo l'equazione CKD-EPI

6. Funzione ematologica adeguata

   a. Conta piastrinica ≥50 x109/L ed emoglobina ≥8 g/dL (≥80 g/L). I requisiti di piastrine ed emoglobina sono indipendenti dalle trasfusioni entro 7 giorni dalla valutazione di screening e dalla prima dose dei farmaci dello studio. b. Conta dei neutrofili assoluti ≥0,75 x 109/L. La conta dei neutrofili assoluti è indipendente dal supporto con fattori di crescita entro 7 giorni dalla valutazione di screening e dalla prima dose dei farmaci dello studio.

7. Funzione coagulativa adeguata a. INR ≤1,5 x ULN e aPTT ≤1,5 x ULN
8. Capacità di deglutire compresse e di rispettare il trattamento ambulatoriale, il monitoraggio di laboratorio e le visite cliniche richieste per la durata della partecipazione allo studio
9. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierico o urinario per la gonadotropina corionica umana beta (β-hCG) entro 24 ore prima della prima dose dei farmaci dello studio.

10. Gli effetti del sorotoclax e del BGB-16673 sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, poiché gli agenti utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a partire dagli 8 anni di età) e i 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

    o Postmenopausa (nessuna mestruazione per ≥12 mesi consecutivi).

    o Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.

    • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in range menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).

    • Anamnesi di legatura delle tube bilaterale o altro intervento chirurgico di sterilizzazione.

      • I metodi approvati di controllo delle nascite sono i seguenti: Contraccezione ormonale (es. pillole anticoncezionali, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, paziente/partner dopo vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuale per l'intera durata della sperimentazione e del periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante. La contraccezione deve essere utilizzata per la durata dello studio e fino a 30 giorni dopo il completamento della somministrazione di BGB-16673 e/o sonrotoclax.
      • Anche gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 30 giorni dopo il completamento della somministrazione di BGB-16673 e/o sonrotoclax.
11. Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose dei farmaci dello studio
2. Infezione sistemica attiva non controllata
3. Sierologia nota positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
4. Infezione attiva da epatite B (definita come presenza di DNA dell'HBV rilevabile, antigene HBe o antigene HBs). I pazienti con evidenza sierologica di vaccinazione precedente (HBsAg negativo, anticorpo anti-HBs positivo, anticorpo anti-HBc negativo) sono idonei. I pazienti che sono HBsAg negativo/HBsAb positivo ma HBcAb positivo sono idonei, purché il DNA dell'HBV sia negativo e siano disposti a prendere un'appropriata profilassi antivirale
5. Infezione attiva da epatite C (definita come RNA dell'epatite C rilevabile nel plasma mediante PCR)
6. Infezione nota attiva da citomegalovirus (CMV). Stato sconosciuto o negativo sono idonei
7. Fenomeno autoimmune attivo, non controllato (anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia immune) che richiede terapia steroidea con >20 mg giornalieri di prednisone o equivalente
8. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, non controllata (≥3 insufficienza cardiaca NYHA, aritmie non controllate o sintomatiche), o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio dei farmaci dello studio
9. Ipertensione non controllata definita come 2 pressioni sistoliche consecutive ≥160 mmHg e/o pressione diastolica ≥100 mmHg entro 3 mesi
10. Anamnesi di blocco cardiaco di secondo grado Mobitz II o di terzo grado senza pacemaker permanente in sede

11. Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) >480 msec. Nota: I pazienti con QTcF >480 msec dovrebbero ripetere l'ECG. Se il QTcF è nuovamente >480 msec, il paziente dovrebbe essere inviato alla cardiologia per la valutazione. Il paziente può essere arruolato successivamente se autorizzato dalla cardiologia e con QTcF ripetuto inferiore a 480 msec. QTcF è calcolato utilizzando la Formula di Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33)

    1. La correzione di un sospetto prolungamento del QTcF indotto da farmaci può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro farlo, con l'interruzione del farmaco responsabile o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato a prolungamento del QTcF.
    2. Correzione per blocco di branca (BBB) sottostante consentita. Nota: I pazienti con pacemaker sono idonei se non hanno anamnesi di svenimento o aritmie clinicamente rilevanti durante l'uso del pacemaker
12. Gravidanza, allattamento o piano di allattare durante lo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento dello studio
13. Uso concomitante di warfarin o di un altro antagonista della vitamina K
14. Trattamento con un forte inibitore del CYP3A o un forte induttore del CYP3A ≤14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima della prima dose del trattamento dello studio OPPURE che richieda l'uso a lungo termine di forti inibitori o induttori del CYP3A.
15. Il paziente ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio 16. Seconda neoplasia maligna attiva, a meno che non sia in remissione e con aspettativa di vita > 2 anni, ad eccezione dei pazienti con diagnosi di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma "in situ" della cervice o della mammella che sono idonei anche se diagnosticati entro 2 anni. Se i pazienti hanno un'altra neoplasia maligna che è stata trattata negli ultimi 2 anni, tali pazienti possono essere arruolati, se la probabilità di richiedere una terapia sistemica per quest'altra neoplasia maligna entro 2 anni è inferiore al 10%, come determinato da un esperto in quella particolare neoplasia maligna presso il MD Anderson Cancer Center, e dopo consultazione con il Principal Investigator.

17. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al sonrotoclax o al BGB-16673 o ad altri agenti utilizzati in questo studio.

18. Sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento gastrointestinale dei farmaci dello studio 19. Ricezione di vaccini a virus vivo entro 4 settimane prima dell'inizio dei farmaci dello studio 20. Anamnesi di diatesi emorragica e/o anamnesi di disturbo emorragico noto, inclusa emofilia A, emofilia B, malattia di von Willebrand, o anamnesi di sanguinamento spontaneo che richiede trasfusione di sangue o altro intervento medico 21. Anamnesi di ictus ischemico o emorragia intracranica entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco dello studio 22. Leucemia prolinfocitica nota o anamnesi di, o attualmente sospetta, trasformazione di Richter (può essere necessaria una biopsia basata sul sospetto clinico per escludere la trasformazione) 23. Anamnesi nota di coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte della LLC 24. Pazienti con malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio 25. Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale.