Badanie fazy 2 degradującego inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona BGB-16673 w skojarzeniu z inhibitorem BCL-2 sonrotoklaksem u pacjentów z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (PBL)

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci z rozpoznaniem wcześniej nieleczonego CLL/SLL spełniający wskazanie do leczenia według iwCLL 2018 (Uwaga: pacjenci, którzy otrzymali steroidy i/lub przeciwciało monoklonalne CD20 w celu cytoredukcji u pacjentów prezentujących znacząco podwyższoną liczbę leukocytów lub znaczącą adenopatię/organomegalię oraz ci, którzy wcześniej otrzymywali steroidy/przeciwciało monoklonalne CD20 z powodu immunocytopenii, są uprawnieni do włączenia; okres wypłukania 4 tygodni dotyczy przeciwciała monoklonalnego CD20, a dawka prednizonu (lub ekwiwalentu) powinna wynosić mniej niż 20 mg/dzień do dnia 1 rozpoczęcia badania)
2. Wiek ≥ 18 lat
3. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
4. Prawidłowa funkcja wątroby a. Całkowita bilirubina ≤1,5 × górnej granicy normy (GGN) lub ≤3 × GGN u pacjentów z chorobą Gilberta lub udokumentowanym zajęciem wątroby przez chorobę (u pacjentów z podwyższoną bilirubiną całkowitą z powodu zwiększonej bilirubiny pośredniej, pacjenci z bilirubiną bezpośrednią ≤1,5 × GGN są uprawnieni) b. ALT i AST ≤3,0 × GGN lub ≤5,0 × GGN w przypadku udokumentowanego zajęcia wątroby przez chorobę

5. Prawidłowa funkcja nerek

   1. Prawidłowa funkcja nerek określona wartością ≥50 ml/min określoną za pomocą szacowanego GFR obliczonego według równania CKD-EPI

6. Prawidłowa funkcja hematologiczna

   a. Liczba płytek krwi ≥50 × 10⁹/L i hemoglobina ≥8 g/dL (≥80 g/L). Wymagania dotyczące płytek krwi i hemoglobiny są niezależne od transfuzji w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej i pierwszej dawki leków badawczych. b. Bezwzględna liczba neutrofili ≥0,75 × 10⁹/L. Bezwzględna liczba neutrofili jest niezależna od wsparcia czynnikami wzrostu w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej i pierwszej dawki leków badawczych.

7. Prawidłowa funkcja krzepnięcia a. INR ≤1,5 × GGN i aPTT ≤1,5 × GGN
8. Zdolność do połykania tabletek oraz przestrzegania leczenia ambulatoryjnego, monitorowania laboratoryjnego i wymaganych wizyt w klinice przez cały okres uczestnictwa w badaniu
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu na beta ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-hCG) w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką leków badawczych.

10. Wpływ sorotoklaksu i BGB-16673 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu, ponieważ środki stosowane w tym badaniu są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały okres uczestnictwa w badaniu. (Patrz: Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dotyczy to wszystkich pacjentek płci żeńskiej, między początkiem miesiączkowania (nawet w wieku 8 lat) a 55 rokiem życia, chyba że pacjentka prezentuje odpowiedni czynnik wykluczający, którym może być jedno z poniższych:

    o Po menopauzie (brak miesiączki przez ≥12 kolejnych miesięcy).

    o Wywiad histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.

    • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w zakresie menopauzalnym, które otrzymały radioterapię całej miednicy).

    • Wywiad obustronnej podwiązania jajowodów lub innego zabiegu sterylizacji chirurgicznej.

      • Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. tabletki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka domaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjent/partner po wazektomii, implantowalne lub wstrzykiwalne środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy plus środki plemnikobójcze. Niepodejmowanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmu i metoda cofania nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Antykoncepcja powinna być stosowana przez cały okres badania i do 30 dni po zakończeniu podawania BGB-16673 i/lub sorotoklaksu.
      • Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres uczestnictwa w badaniu oraz do 30 dni po zakończeniu podawania BGB-16673 i/lub sorotoklaksu.
11. Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leków badawczych
2. Niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa
3. Znana dodatnia serologia w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
4. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (określone jako obecność wykrywalnego DNA HBV, antygenu HBe lub antygenu HBs). Pacjenci z serologicznymi dowodami wcześniejszego szczepienia (HBsAg ujemny, przeciwciało anty-HBs dodatnie, przeciwciało anty-HBc ujemne) są uprawnieni. Pacjenci, którzy są HBsAg ujemni/HBsAb dodatni, ale HBcAb dodatni, są uprawnieni, pod warunkiem że DNA HBV jest ujemne i są gotowi przyjmować odpowiednią profilaktykę przeciwwirusową
5. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (określone jako wykrywalne RNA wirusa zapalenia wątroby typu C w osoczu metodą PCR)
6. Znana aktywna infekcja wirusem cytomegalii (CMV). Nieznany lub ujemny status są uprawnione
7. Aktywny, niekontrolowany proces autoimmunologiczny (autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub małopłytkowość immunologiczna) wymagający leczenia steroidami w dawce >20 mg dziennie prednizonu lub ekwiwalentu
8. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba sercowo-naczyniowa (≥3 niewydolność serca NYHA, niekontrolowane lub objawowe arytmie) lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leków badawczych
9. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze określone jako 2 kolejne pomiary skurczowego ciśnienia krwi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowego ciśnienia krwi ≥100 mmHg w ciągu 3 miesięcy
10. Wywiad bloku serca drugiego stopnia typu Mobitz II lub bloku trzeciego stopnia bez wszczepionego stałego rozrusznika serca

11. Wydłużenie skorygowanego o częstość rytmu serca odstępu QT (QTcF) >480 ms. Uwaga: Pacjenci z QTcF >480 ms powinni mieć powtórzone EKG. Jeśli QTcF ponownie jest >480 ms, pacjent powinien zostać skierowany do kardiologa w celu oceny. Pacjent może zostać włączony później, jeśli zostanie zaakceptowany przez kardiologa i powtórny QTcF jest mniejszy niż 480 ms. QTcF jest obliczany przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF): QTcF = QT/(RR^0,33)

    1. Korekcja podejrzanego lekowo-indukowanego wydłużenia QTcF może być podjęta według uznania badacza i tylko jeśli jest to klinicznie bezpieczne, poprzez odstawienie leku sprawczego lub zmianę na inny lek, o którym nie wiadomo, że jest związany z wydłużeniem QTcF.
    2. Korekcja z powodu leżącego u podstaw bloku odnogi pęczka Hisa (BBB) jest dozwolona. Uwaga: Pacjenci z rozrusznikami serca są uprawnieni, jeśli nie mają wywiadu omdlenia lub klinicznie istotnych arytmii podczas używania rozrusznika
12. Część, laktacja lub plan karmienia piersią podczas badania lub w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki leczenia badawczego
13. Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innego antagonisty witaminy K
14. Otrzymywanie leczenia silnym inhibitorem CYP3A lub silnym induktorem CYP3A ≤14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest dłuższe, przed pierwszą dawką leczenia badawczego LUB wymagające długotrwałego stosowania silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A.
15. Pacjent spożywał grejpfruta, produkty z grejpfruta, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub karambolę w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego 16. Aktywny drugi nowotwór złośliwy, chyba że w remisji i z oczekiwaną długością życia > 2 lata, z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry lub rakiem "in situ" szyjki macicy lub piersi, którzy są uprawnieni, nawet jeśli rozpoznano je w ciągu 2 lat. Jeśli pacjenci mają inny nowotwór złośliwy, który był leczony w ciągu ostatnich 2 lat, tacy pacjenci mogą zostać włączeni, jeśli prawdopodobieństwo wymagania leczenia ogólnoustrojowego z powodu tego innego nowotworu w ciągu 2 lat jest mniejsze niż 10%, zgodnie z oceną eksperta ds. tego konkretnego nowotworu w MD Anderson Cancer Center i po konsultacji z głównym badaczem.

17. Wywiad reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do sorotoklaksu lub BGB-16673 lub innych środków stosowanych w tym badaniu.

18. Zespół złego wchłaniania lub inny stan prawdopodobnie wpływający na wchłanianie żołądkowo-jelitowe leków badawczych 19. Otrzymanie szczepionek z żywym wirusem w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leków badawczych 20. Wywiad skazy krwotocznej i/lub wywiad znanej choroby krwotocznej, w tym hemofilii A, hemofilii B, choroby von Willebranda lub wywiad samoistnego krwawienia wymagającego transfuzji krwi lub innej interwencji medycznej 21. Wywiad udaru niedokrwiennego lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki leku badawczego 22. Znana białaczka prolimfocytowa lub wywiad lub obecnie podejrzewana transformacja Richtera (biopsja oparta na podejrzeniu klinicznym może być potrzebna do wykluczenia transformacji) 23. Znany wywiad zajęcia ośrodkowego układu nerwowego przez CLL 24. Pacjenci z chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań badania 25. Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne środki badawcze.