Фаза 2 исследования деградера тирозинкиназы Брутона BGB-16673 в комбинации с ингибитором BCL-2 сонротоклаксом у пациентов с ранее нелеченной хронической лимфоцитарной лейкемией (ХЛЛ)

Критерии включения:

1. Пациенты с диагнозом ранее не леченной ХЛЛ/ЛМЛ, соответствующие показаниям для лечения по критериям iwCLL 2018 (Примечание: пациенты, получавшие стероиды и/или моноклональные антитела к CD20 для циторедукции у пациентов со значительно повышенным количеством лейкоцитов или значительной аденопатией/органомегалией, а также те, кто ранее получал стероиды/моноклональные антитела к CD20 по поводу иммунных цитопений, имеют право на включение; период отмены 4 недели применяется для моноклональных антител к CD20, а доза преднизона (или эквивалента) должна быть менее 20 мг/сутки к 1-му дню начала исследования).
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Общее состояние по шкале ECOG (Восточной кооперативной онкологической группы) 0-2
4. Адекватная функция печени: a. Общий билирубин ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) или ≤3 × ВГН для пациентов с болезнью Жильбера или документированным поражением печени (у пациентов с повышенным общим билирубином за счет увеличения непрямого билирубина, пациенты с прямым билирубином ≤1,5 × ВГН имеют право на включение). b. АЛТ и АСТ ≤3,0 × ВГН, или ≤5,0 × ВГН при документированном поражении печени.

5. Адекватная функция почек

   1. Адекватная функция почек, определяемая значением ≥50 мл/мин, рассчитанным по оценке СКФ с использованием уравнения CKD-EPI.

6. Адекватная гематологическая функция

   a. Количество тромбоцитов ≥50 × 10⁹/л и гемоглобин ≥8 г/дл (≥80 г/л). Требования к тромбоцитам и гемоглобину не зависят от переливаний в течение 7 дней до скрининговой оценки и первой дозы исследуемых препаратов. b. Абсолютное количество нейтрофилов ≥0,75 × 10⁹/л. Абсолютное количество нейтрофилов не зависит от поддержки факторами роста в течение 7 дней до скрининговой оценки и первой дозы исследуемых препаратов.

7. Адекватная функция свертывания крови: a. МНО ≤1,5 × ВГН и АЧТВ ≤1,5 × ВГН.
8. Способность проглатывать таблетки и соблюдать амбулаторное лечение, лабораторный мониторинг и необходимые клинические визиты в течение всего периода участия в исследовании.
9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность по сыворотке или моче на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в течение 24 часов до первой дозы исследуемых препаратов.

10. Влияние соратоклакса и BGB-16673 на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, поскольку агенты, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до начала исследования и в течение всего периода участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Это включает всех пациенток женского пола в возрасте от начала менструаций (с 8 лет) до 55 лет, если у пациентки нет применимого исключающего фактора, которым может быть один из следующих:

    o Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥12 последовательных месяцев).

    o Анамнез гистерэктомии или двусторонней сальпинго-оофорэктомии.

    • Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном диапазоне, получившие лучевую терапию на всю тазовую область).

    • Анамнез двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической стерилизации.

      • Утвержденные методы контрацепции включают: Гормональная контрацепция (например, противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, вазэктомия у пациента/партнера, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, презервативы со спермицидом. Воздержание от половой активности на весь период исследования и период отмывки препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерванного полового акта не являются приемлемыми методами контрацепции. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу. Контрацепция должна использоваться в течение всего исследования и до 30 дней после завершения введения BGB-16673 и/или соратоклакса.
      • Мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и до 30 дней после завершения введения BGB-16673 и/или соратоклакса.
11. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

1. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первой дозы исследуемых препаратов.
2. Неконтролируемая активная системная инфекция.
3. Известная положительная серология на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
4. Активная инфекция гепатита B (определяется как наличие обнаруживаемой ДНК HBV, HBe-антигена или HBs-антигена). Пациенты с серологическими признаками предшествующей вакцинации (HBsAg отрицательный, анти-HBs антитела положительные, анти-HBc антитела отрицательные) имеют право на включение. Пациенты, у которых HBsAg отрицательный/HBsAb положительный, но HBcAb положительный, имеют право на включение при условии, что ДНК HBV отрицательна и они готовы принимать соответствующую противовирусную профилактику.
5. Активная инфекция гепатита C (определяется как обнаруживаемая РНК гепатита C в плазме методом ПЦР).
6. Известная активная инфекция цитомегаловируса (ЦМВ). Неизвестный или отрицательный статус имеют право на включение.
7. Активный, неконтролируемый аутоиммунный феномен (аутоиммунная гемолитическая анемия или иммунная тромбоцитопения), требующий терапии стероидами с дозой >20 мг в сутки преднизона или эквивалента.
8. Клинически значимое, неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание (≥3 класс сердечной недостаточности по NYHA, неконтролируемые или симптомные аритмии) или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала приема исследуемых препаратов.
9. Неконтролируемая гипертензия, определяемая как 2 последовательных измерения систолического артериального давления ≥160 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления ≥100 мм рт. ст. в течение 3 месяцев.
10. Анамнез блокады Мобитца II второй степени или блокады третьей степени без установленного постоянного кардиостимулятора.

11. Удлинение корригированного интервала QT по частоте сердечных сокращений (QTcF) >480 мсек. Примечание: пациентам с QTcF >480 мсек следует повторить ЭКГ. Если QTcF снова >480 мсек, то пациента следует направить к кардиологу для оценки. Пациент может быть включен позже, если кардиолог даст разрешение и повторный QTcF будет менее 480 мсек. QTcF рассчитывается по формуле Фридерича (QTcF): QTcF = QT/(RR^0.33).

    1. Коррекция предполагаемого лекарственно-индуцированного удлинения QTcF может быть предпринята по усмотрению исследователя и только если это клинически безопасно, путем отмены препарата, вызывающего нарушение, или перехода на другой препарат, не известный как ассоциированный с удлинением QTcF.
    2. Коррекция на фоне блокады ножек пучка Гиса (БНПГ) допускается. Примечание: пациенты с кардиостимуляторами имеют право на включение, если у них нет анамнеза обмороков или клинически значимых аритмий при использовании кардиостимулятора.
12. Беременность, лактация или планирование грудного вскармливания во время исследования или в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
13. Одновременное применение варфарина или другого антагониста витамина K.
14. Получение лечения сильным ингибитором CYP3A или сильным индуктором CYP3A в течение ≥14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого лечения ИЛИ необходимость длительного применения сильных ингибиторов или индукторов CYP3A.
15. Пациент употреблял грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу в течение 3 дней до начала исследуемого лечения. 16. Активное второе злокачественное новообразование, если оно не в ремиссии и ожидаемая продолжительность жизни > 2 лет, за исключением пациентов с диагнозом базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки или молочной железы, которые имеют право на включение, даже если диагноз поставлен в течение последних 2 лет. Если у пациентов есть другое злокачественное новообразование, которое лечилось в течение последних 2 лет, такие пациенты могут быть включены, если вероятность необходимости системной терапии по поводу этого другого злокачественного новообразования в течение 2 лет составляет менее 10%, по определению эксперта по данному конкретному злокачественному новообразованию в Онкологическом центре MD Anderson и после консультации с главным исследователем.

17. Анамнез аллергических реакций, связанных с соединениями схожего химического или биологического состава с соратоклаксом или BGB-16673 или другими агентами, используемыми в этом исследовании.

18. Синдром мальабсорбции или другое состояние, которое может повлиять на желудочно-кишечное всасывание исследуемых препаратов. 19. Получение живых вирусных вакцин в течение 4 недель до начала приема исследуемых препаратов. 20. Анамнез геморрагического диатеза и/или анамнез известного нарушения свертываемости крови, включая гемофилию A, гемофилию B, болезнь фон Виллебранда, или анамнез спонтанных кровотечений, требующих переливания крови или другого медицинского вмешательства. 21. Анамнез ишемического инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. 22. Известный пролимфоцитарный лейкоз или анамнез или текущее подозрение на трансформацию Рихтера (может потребоваться биопсия на основании клинического подозрения для исключения трансформации). 23. Известный анамнез вовлечения центральной нервной системы при ХЛЛ. 24. Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования. 25. Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты.