针对晚期pMMR结直肠癌患者的MSH2-/-肿瘤细胞疫苗临床研究

入选标准：

1. 患者在获取知情同意书时年龄为18至75岁。

2. 经分子分型确认的pMMR结直肠癌患者，既往标准治疗失败、不耐受或拒绝标准治疗。

   1. 对于适合靶向治疗的RAS/BRAF野生型疾病患者，仅允许既往接受过含抗EGFR单克隆抗体或抗VEGF单克隆抗体的标准方案治疗后出现疾病进展的患者入组。
   2. 对于BRAF V600E突变患者，仅允许既往接受含BRAF抑制剂的联合化疗方案治疗后失败的患者入组。
   3. 对于不符合上述分子标准的患者，仅允许既往至少两线系统化疗（包括铂类药物）失败的患者入组。
3. 根据RECIST v1.1标准，存在至少一个可测量或可评估病灶。
4. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分：0-2分。
5. 预计生存期≥3个月。

6. 主要器官功能良好，且在开始接受治疗前7天内满足以下要求：

   ① 血红蛋白（HGB）≥80 g/L（14天内未输血）；中性粒细胞绝对计数（ANC）>1.5×10⁹/L；白细胞计数≥3.0×10⁹/L；血小板计数（PLT）≥80×10⁹/L；

   ② 总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；若存在肝转移，则ALT或AST≤5×ULN；

   ③ 肌酐（SCr）≤1.5×ULN，或根据Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率（CRCI）≥60 mL/min；

   ④ 凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（除非使用华法林抗凝）；

   ⑤ 心功能：左心室射血分数≥50%。QTcF间期≤450 ms。

7. 有生育能力的男性和育龄女性自愿从签署知情同意书至完成接种后6个月内使用有效的避孕措施（如避孕套、宫内节育器、杀精剂），且不允许使用避孕药。女性癌症患者需妊娠试验阴性，并同意在研究期间及接受试验疫苗后至少18个月内不进行母乳喂养。
8. 既往抗肿瘤治疗的洗脱期应至少为4周，分子靶向药物的洗脱期应至少为5个半衰期。姑息性放疗需已完成至少2周；胸部放疗需已完成至少3个月，大手术需已完成并恢复至少4周。

排除标准：

1. 患者既往有其他肿瘤病史，但筛选前5年内已治愈且未复发的恶性肿瘤病史除外，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌和胃肠道黏膜内癌，研究者认为符合入组条件者除外。
2. 存在任何未控制的临床疾病（如呼吸系统、循环系统、消化系统、神经系统、血液系统、泌尿生殖系统、内分泌系统疾病）或精神疾病或其他主要医学状况，研究者认为可能干扰知情同意的提供、干扰试验结果的解释、对研究参与者构成风险或以其他方式干扰研究目标的实现。
3. 存在任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史。需要支气管扩张剂进行医疗干预的哮喘患者不能入组。
4. 对试验药物（包括任何辅料）过敏。既往对任何药物、食物或疫苗接种有严重过敏史，如过敏性休克、过敏性喉头水肿、过敏性呼吸困难、过敏性紫癜、血小板减少性紫癜、局部过敏坏死反应（Arthus反应）等。
5. 存在皮下注射禁忌症。
6. 既往接受过抗肿瘤治疗性疫苗或细胞免疫治疗。
7. 筛选前4周内参加过其他药物或器械临床试验。
8. 研究参与者在首次接种疫苗前14天内接受过全身性皮质类固醇治疗（>10 mg/天的泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）或其他免疫抑制剂治疗。在无活动性自身免疫性疾病的情况下，允许使用吸入性或局部类固醇以及每日泼尼松治疗剂量≤10 mg的肾上腺激素替代治疗。
9. 在研究药物首次给药前，既往抗肿瘤治疗引起的任何毒性作用尚未恢复至NCI CTCAE 5.0版≤1级（除既往铂类治疗相关的2级神经病变外，任何程度的脱发除外）。
10. 存在活动性感染，包括结核病、乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
11. 有药物滥用史或已知的医学、心理或社会状况，如酒精或药物滥用。
12. 在接受研究疫苗前30天内接种过任何疫苗，或计划在研究期间接种研究疫苗以外的任何疫苗。
13. 存在研究者认为可能妨碍研究参与者进入试验的任何其他因素，或研究参与者存在可能干扰研究治疗安全性或有效性评估的任何医学状况。
14. 不愿或无法遵守研究要求的研究参与者。