Klinische Studie zu MSH2-/- Tumorzellvakzinen für Patienten mit fortgeschrittenem pMMR-Kolorektalkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren zum Zeitpunkt der Einholung der informierten Einwilligung.

2. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem pMMR-Kolorektalkarzinom auf Basis der Molekulartypisierung, bei denen eine Standardtherapie versagt hat, die nicht vertragen wird oder die abgelehnt wird.

   1. Für Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp-Erkrankung, die für eine zielgerichtete Therapie infrage kommen, ist eine Aufnahme nur zulässig, nachdem sie zuvor Standardregime mit einem Anti-EGFR-Monoklonalantikörper oder einem Anti-VEGF-Monoklonalantikörper erhalten haben und anschließend eine Krankheitsprogression erlitten haben.
   2. Für Patienten mit einer BRAF-V600E-Mutation ist eine Aufnahme nur zulässig, nachdem eine vorherige Behandlung mit einem Regime, das einen BRAF-Inhibitor in Kombination mit Chemotherapie enthält, versagt hat.
   3. Für Patienten, die die oben genannten molekularen Kriterien nicht erfüllen, ist eine Aufnahme nur zulässig, nachdem mindestens zwei vorherige Linien einer systemischen Chemotherapie, einschließlich platinbasierter Wirkstoffe, versagt haben.
3. Das Vorhandensein mindestens einer messbaren oder auswertbaren Läsion gemäß RECIST-v1.1-Kriterien.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus-Score: 0–2.
5. Voraussichtliche Überlebenszeit ≥3 Monate.

6. Die Hauptorgane funktionieren gut und die folgenden Anforderungen werden innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn erfüllt:

   ① Hämoglobin (HGB) ≥80 g/L (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen); absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1,5×10⁹/L; Leukozytenzahl ≥3,0×10⁹/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥80×10⁹/L;

   ② Gesamtbilirubin ≤1,5×oberer Grenzwert (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; bei Lebermetastasen ALT oder AST ≤5×ULN;

   ③ Kreatinin (SCr) ≤1,5×ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance (CRCI) nach Cockcroft-Gault-Formel ≥60 mL/min;

   ④ Prothrombinzeit (PT), International Normalized Ratio (INR) ≤1,5×ULN (außer bei Antikoagulation mit Warfarin);

   ⑤ Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 %. QTcF-Intervall ≤450 ms.

7. Männer mit Zeugungsfähigkeit und Frauen im gebärfähigen Alter verwenden freiwillig wirksame Verhütungsmethoden (z. B. Kondome, Intrauterinpessare, Spermizide) vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung bis 6 Monate nach Abschluss der Impfung, und die Verwendung von Verhütungsmitteln ist nicht erlaubt. Weibliche Krebspatientinnen mit negativem Schwangerschaftstest, die zustimmen, während der Studie und für mindestens 18 Monate nach Erhalt des Versuchsimpfstoffs nicht zu stillen;
8. Die Auswaschphase der vorherigen Antitumortherapie sollte mindestens 4 Wochen betragen, und die Auswaschphase von molekularen zielgerichteten Medikamenten sollte mindestens 5 Halbwertszeiten betragen. Palliative Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen abgeschlossen sein; Thoraxstrahlentherapie muss mindestens 3 Monate abgeschlossen sein, und größere Operationen müssen mit mindestens 4 Wochen Erholungszeit abgeschlossen sein.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat in der Vergangenheit andere Tumore gehabt, außer der Vorgeschichte von malignen Tumoren, die geheilt wurden und innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening nicht rezidiviert sind, wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Zervixkarzinom in situ und intramukosaler Krebs des Magen-Darm-Trakts, die der Prüfarzt für aufnahmefähig hält.
2. Vorliegen einer unkontrollierten klinischen Erkrankung (z. B. Erkrankungen des Atmungssystems, Kreislaufsystems, Verdauungssystems, Nervensystems, hämatologischen Systems, Urogenitalsystems, endokrinen Systems) oder psychiatrischer oder anderer schwerwiegender medizinischer Zustände, von denen der Prüfarzt annimmt, dass sie die Erteilung der informierten Einwilligung beeinträchtigen, die Interpretation der Studienergebnisse stören, ein Risiko für die Studienteilnehmer darstellen oder anderweitig die Erreichung der Studienziele behindern.
3. Vorliegen einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen. Teilnehmer mit Asthma, die eine medizinische Intervention mit Bronchodilatatoren erforderten, konnten nicht eingeschlossen werden.
4. Allergie gegen das Prüfpräparat (einschließlich aller Hilfsstoffe). Frühere Vorgeschichte einer schweren Allergie gegen irgendein Medikament, Lebensmittel oder Impfung, wie anaphylaktischer Schock, allergisches Larynxödem, allergische Dyspnoe, allergische Purpura, thrombozytopenische Purpura, lokale allergische Nekrosereaktion (Arthus-Reaktion) usw.
5. Kontraindikationen für subkutane Injektionen liegen vor.
6. Erhielt zuvor eine antitumorale therapeutische Impfung oder zelluläre Immuntherapie.
7. Nahm 4 Wochen vor dem Screening an anderen Arzneimittel- oder Geräte-Studien teil.
8. Studienteilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Impfstoffs eine systemische Therapie mit Kortikosteroiden (>10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Glukokortikoide) oder anderen immunsuppressiven Mitteln erhielten. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenhormonersatz in einer therapeutischen Dosis von 10 mg oder weniger Prednison pro Tag waren bei fehlender aktiver Autoimmunerkrankung erlaubt.
9. Vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Toxische Wirkungen aus vorheriger antineoplastischer Therapie haben sich nicht auf NCI CTCAE Grad 5.0 ≤1 erholt (jeglicher Grad von Alopezie, außer Grad-2-neuropathie im Zusammenhang mit vorheriger platinbasierter Behandlung).
10. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C oder Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion.
11. Vorgeschichte von Substanzmissbrauch oder bekannte medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen wie Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
12. Erhielt innerhalb von 30 Tagen vor Erhalt des Studienimpfstoffs irgendeinen Impfstoff oder plant, während der Studie irgendeinen anderen Impfstoff als den Studienimpfstoff zu erhalten.
13. Das Vorhandensein eines anderen Faktors, der nach Ansicht des Prüfarztes die Aufnahme des Studienteilnehmers in die Studie ausschließt, oder dass der Studienteilnehmer einen medizinischen Zustand hatte, der die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte.
14. Studienteilnehmer, die nicht bereit oder in der Lage waren, die Studienanforderungen zu erfüllen.