Klinische studie van MSH2-/- tumorcelvaccins voor patiënten met gevorderd pMMR colorectaal carcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten van 18 tot 75 jaar op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.

2. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd pMMR colorectaal carcinoom op basis van moleculaire typering, bij wie standaardtherapie heeft gefaald, die intolerant zijn voor of weigeren standaardtherapie.

   1. Voor patiënten met RAS/BRAF wild-type ziekte die in aanmerking komen voor doelgerichte therapie, is inschrijving alleen toegestaan nadat zij eerder standaardregimes hebben ontvangen die een anti-EGFR monoklonaal antilichaam of een anti-VEGF monoklonaal antilichaam bevatten en vervolgens ziekteprogressie hebben ervaren.
   2. Voor patiënten met een BRAF V600E-mutatie is inschrijving alleen toegestaan na falen van eerdere behandeling met een regime dat een BRAF-remmer in combinatie met chemotherapie bevat.
   3. Voor patiënten die niet voldoen aan de bovenstaande moleculaire criteria, is inschrijving alleen toegestaan na falen van ten minste twee eerdere lijnen van systemische chemotherapie, inclusief op platina gebaseerde middelen.
3. De aanwezigheid van ten minste één meetbare of evalueerbare laesie volgens RECIST v1.1-criteria.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score: 0-2.
5. Voorspelde overlevingstijd ≥3 maanden.

6. De belangrijkste organen functioneren goed en aan de volgende eisen wordt voldaan binnen 7 dagen vóór ontvangst van de behandeling:

   ① Hemoglobine (HGB) ≥80 g/L (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen); Absolute neutrofielentelling (ANC) >1,5×10⁹/L; Witte bloedceltelling ≥3,0×10⁹/L; Bloedplaatjestelling (PLT) ≥80×10⁹/L;

   ② Totaal bilirubine ≤1,5× bovengrens van normale waarde (ULN); Alanine-aminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; Bij levermetastasen, ALT of AST ≤5×ULN;

   ③ Creatinine (SCr) ≤1,5×ULN of creatinineklaring (CRCI) geschat met Cockcroft-Gault formule ≥60 mL/min;

   ④ Protrombinetijd (PT), internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN (tenzij antistolling met warfarine);

   ⑤ Hartfunctie: linker ventrikel ejectiefractie ≥50%. QTcF interval ≤450 ms.

7. Mannen met kinderwens en vrouwen in de vruchtbare leeftijd gebruiken vrijwillig effectieve anticonceptiemethoden (bijv. condooms, spiraaltjes, spermadodende middelen) vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot 6 maanden na voltooiing van de vaccinatie, en het gebruik van anticonceptie is niet toegestaan. Vrouwelijke kankerpatiënten die een negatieve zwangerschapstest hebben en akkoord gaan om niet te borstvoeden tijdens de studie en gedurende ten minste 18 maanden na ontvangst van het proefvaccin;
8. De uitwasperiode van eerdere antitumortherapie moet ten minste 4 weken zijn, en de uitwasperiode van moleculair gerichte geneesmiddelen moet ten minste 5 halfwaardetijden zijn. Palliatieve radiotherapie moet ten minste 2 weken geleden zijn voltooid; Borstradiotherapie moet ten minste 3 maanden geleden zijn voltooid, en grote chirurgie moet zijn voltooid met ten minste 4 weken herstel.

Exclusiecriteria:

1. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van andere tumoren in het verleden, behalve de voorgeschiedenis van maligne tumoren die zijn genezen en niet zijn teruggekeerd binnen 5 jaar vóór screening, zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, cervixcarcinoom in situ, en intramucosale kanker van het maagdarmkanaal, die de onderzoeker geschikt acht voor inschrijving.
2. Heeft enige ongecontroleerde klinische ziekte (bijv. ziekten van het ademhalingssysteem, circulatiesysteem, spijsverteringssysteem, zenuwstelsel, hematologisch systeem, urogenitaal systeem, endocrien systeem) of psychiatrische of andere belangrijke medische aandoening die de onderzoeker als storend beschouwt voor het verstrekken van geïnformeerde toestemming, voor de interpretatie van de proefresultaten, een risico vormt voor de studiedeelnemers, of anderszins interfereert met het bereiken van de studieobjectieven.
3. Heeft enige actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte. Deelnemers met astma waarvoor medische interventie met bronchusverwijders nodig was, konden niet worden geïncludeerd.
4. Allergie voor het proefgeneesmiddel (inclusief alle hulpstoffen). Eerdere voorgeschiedenis van ernstige allergie voor enig geneesmiddel, voedsel of vaccinatie, zoals anafylactische shock, allergisch larynxoedeem, allergische dyspnoe, allergische purpura, trombocytopenische purpura, lokale allergische necrotische reactie (Arthus-reactie), enz.
5. Er zijn contra-indicaties voor subcutane injectie.
6. Heeft eerder antitumortherapeutisch vaccin of cellulaire immunotherapie ontvangen.
7. Nam deel aan andere geneesmiddelen- of apparaatklinische onderzoeken 4 weken vóór screening.
8. Studiedeelnemers die systemische therapie met corticosteroïden (>10 mg/dag prednison of equivalente doses andere glucocorticosteroïden) of andere immunosuppressiva gebruiken binnen 14 dagen vóór de eerste dosis vaccin. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijnierhormoonvervanging in een therapeutische dosis van 10 mg of minder prednison per dag waren toegestaan bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
9. Vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel. Enige toxische effecten van eerdere antineoplastische therapie zijn niet hersteld tot NCI CTCAE graad 5.0 ≤1 (enige mate van alopecia, behalve graad 2 eerdere op platina gebaseerde behandeling-gerelateerde neuropathie).
10. Heeft actieve infectie inclusief tuberculose, hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie.
11. Heeft een voorgeschiedenis van middelenmisbruik of bekende medische, psychologische of sociale aandoeningen zoals alcohol- of drugsverslaving.
12. Heeft enig vaccin ontvangen binnen 30 dagen vóór ontvangst van het studievaccin of plant om enig vaccin anders dan het studievaccin te ontvangen tijdens de studie.
13. De aanwezigheid van enige andere factor die door de onderzoeker werd geacht studiedeelnemerinschrijving in de proef uit te sluiten of dat studiedeelnemer enige medische aandoening had die de beoordeling van de veiligheid of effectiviteit van de studiebehandeling kon verstoren.
14. Studiedeelnemers die niet bereid of niet in staat waren om te voldoen aan studie-eisen.