Klinisk studie av MSH2-/- tumorcellevaksiner for avanserte pMMR kolorektalkreftpasienter

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter i alderen 18 til 75 år på tidspunktet for innhenting av informert samtykkeerklæring.

2. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet pMMR kolorektalkreft basert på molekylær typifisering, som har opplevd svikt i, er intolerante overfor, eller nekter standardbehandling.

   1. For pasienter med RAS/BRAF villtype-sykdom som er kvalifisert for målrettet behandling, er påmelding kun tillatt etter at de tidligere har mottatt standardregimer som inneholder en anti-EGFR-monoklonalt antistoff eller et anti-VEGF-monoklonalt antistoff og deretter har opplevd sykdomsprogresjon.
   2. For pasienter med en BRAF V600E-mutasjon er påmelding kun tillatt etter svikt i tidligere behandling med et regime som inneholder en BRAF-hemmer i kombinasjon med kjemoterapi.
   3. For pasienter som ikke oppfyller de ovennevnte molekylære kriteriene, er påmelding kun tillatt etter svikt i minst to tidligere linjer med systemisk kjemoterapi, inkludert platina-baserte midler.
3. Tilstedeværelse av minst én målebar eller vurderbar lesjon i henhold til RECIST v1.1-kriteriene.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus score: 0-2.
5. Forventet overlevelses tid ≥3 måneder.

6. De viktigste organene fungerer godt og følgende krav er oppfylt innen 7 dager før behandling:

   ① Hemoglobin (HGB) ≥80 g/L (ingen blodoverføring innen 14 dager); Absolutt neutrofilantall (ANC) >1,5×109/L; Hvite blodcelleantall ≥3,0×109/L; Blodplateantall (PLT) ≥80×109/L;

   ② Total bilirubin ≤1,5× øvre grenseverdi (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; Hvis det var levermetastase, ALT eller AST≤5×ULN;

   ③ Kreatinin (SCr) ≤1,5×ULN eller kreatininklering (CRCI) estimert ved Cockcroft-Gault-formelen ≥60 mL/min;

   ④ Protrombin tid (PT), internasjonal normalisert ratio (INR) ≤1,5×ULN (med mindre antikoagulering med warfarin);

   ⑤ Hjertefunksjon: venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon ≥50%. QTcF-intervall ≤450 ms.

7. Menn med reproduktivt potensial og kvinner i fruktbar alder frivillig bruker effektive prevensjonsmetoder (f.eks. kondomer, spiraler, spermidemidler) fra tidspunktet for signering av informert samtykkeerklæring til 6 måneder etter fullført vaksinasjon, og prevensjonsbruk er ikke tillatt. Kvinnelige kreftpasienter som har en negativ graviditetstest og samtykker i ikke å amme under studien og i minst 18 måneder etter mottak av prøvevaksinen;
8. Utvaskingsperioden for tidligere antikreftbehandling skal være minst 4 uker, og utvaskingsperioden for molekylært målrettede legemidler skal være minst 5 halveringstider. Palliativ strålebehandling må ha vært fullført i minst 2 uker; Bryststrålebehandling må ha vært fullført i minst 3 måneder, og større kirurgi må ha vært fullført med minst 4 ukers rekonvalesens.

Eksklusjonskriterier:

1. Pasienten har en historie med andre svulster tidligere, unntatt historie med ondartede svulster som har blitt kurert og ikke har gjentatt seg innen 5 år før screening, som basalcellekarsinom i huden, planocellulært karsinom i huden, overfladisk blærekreft, cervikalkreft in situ, og intramukøs kreft i mage-tarmkanalen, som forskeren vurderer som kvalifisert for inkludering.
2. Har noen ukontrollerte kliniske sykdommer (f.eks. sykdommer i luftveissystemet, sirkulasjonssystemet, fordøyelsessystemet, nervesystemet, hematologiske systemet, urogenitalsystemet, endokrine systemet) eller psykiske eller andre større medisinske tilstander som forskeren vurderer å forstyrre gitt informert samtykke, forstyrre tolkningen av prøveresultatene, utgjør en risiko for studiedeltakerne, eller ellers forstyrre oppnåelsen av studiemålene.
3. Har noen aktiv autoimmun sykdom eller en historie med autoimmun sykdom. Deltakere med astma som krevde medisinsk intervensjon med bronkodilatorer kunne ikke inkluderes.
4. Allergi mot prøvelegemidlet (inkludert eventuelle hjelpestoffer). Tidligere historie med alvorlig allergi mot noe legemiddel, mat eller vaksinasjon, som anafylaktisk sjokk, allergisk laryngødem, allergisk dyspné, allergisk purpura, trombocytopenisk purpura, lokal allergisk nekrosereaksjon (Arthus-reaksjon), etc.
5. Det er kontraindikasjoner mot subkutan injeksjon.
6. Har mottatt tidligere antikreftterapeutisk vaksine eller cellulær immunterapi.
7. Deltok i andre legemiddel- eller enhetsprevende kliniske studier 4 uker før screening.
8. Studiedeltakere på systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller ekvivalente doser av andre glukokortikoider) eller andre immundempende midler innen 14 dager før første dose vaksine. Inhalerte eller topiske steroider og binyrebarkhormonerstatning i en terapeutisk dose prednison på 10 mg eller mindre per dag var tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
9. Før første dose av studielelegemidlet. Eventuelle toksiske effekter fra tidligere antineoplastisk behandling har ikke gjenopprettet seg til NCI CTCAE grad 5.0 ≤1 (enhver grad av hårtap, unntatt grad 2 tidligere platina-basert behandlingsrelatert nevropati).
10. Har aktiv infeksjon inkludert tuberkulose, hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon.
11. Har en historie med substansmisbruk eller kjente medisinske, psykologiske eller sosiale tilstander som alkohol- eller narkotikamisbruk.
12. Har mottatt noen vaksine innen 30 dager før mottak av studie vaksinen eller planlegger å motta noen vaksine annet enn studie vaksinen under studien.
13. Tilstedeværelsen av enhver annen faktor som ble ansett av forskeren til å utelukke studiedeltakerinntreden i prøven eller at studiedeltakeren hadde noen medisinsk tilstand som kunne forstyrre vurderingen av sikkerheten eller effektiviteten til studiebehandlingen.
14. Studiedeltakere som ikke var villige eller i stand til å overholde studiekravene.