Badanie kliniczne szczepionek komórkowych MSH2-/- dla pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego pMMR

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci w wieku od 18 do 75 lat w momencie uzyskania świadomej zgody.

2. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rakiem jelita grubego pMMR na podstawie typowania molekularnego, u których wystąpiła niepowodzenie, nietolerancja lub odmowa standardowej terapii.

   1. Dla pacjentów z chorobą typu dzikiego RAS/BRAF, kwalifikujących się do terapii celowanej, rekrutacja jest dozwolona tylko po wcześniejszym otrzymaniu standardowych schematów zawierających przeciwciało monoklonalne anty-EGFR lub przeciwciało monoklonalne anty-VEGF i późniejszym postępie choroby.
   2. Dla pacjentów z mutacją BRAF V600E, rekrutacja jest dozwolona tylko po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia schematem zawierającym inhibitor BRAF w połączeniu z chemioterapią.
   3. Dla pacjentów, którzy nie spełniają powyższych kryteriów molekularnych, rekrutacja jest dozwolona tylko po niepowodzeniu co najmniej dwóch wcześniejszych linii chemioterapii systemowej, w tym środków opartych na platynie.
3. Obecność co najmniej jednej mierzalnej lub ocenialnej zmiany według kryteriów RECIST v1.1.
4. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2.
5. Przewidywany czas przeżycia ≥3 miesięcy.

6. Główne narządy funkcjonują prawidłowo i spełnione są następujące wymagania w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia:

   ① Hemoglobina (HGB) ≥80 g/L (bez transfuzji krwi w ciągu 14 dni); Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1,5×10⁹/L; Liczba białych krwinek ≥3,0×10⁹/L; Liczba płytek krwi (PLT) ≥80×10⁹/L;

   ② Bilirubina całkowita ≤1,5× górna granica normy (ULN); Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×ULN; W przypadku przerzutów do wątroby, ALT lub AST ≤5×ULN;

   ③ Kreatynina (SCr) ≤1,5×ULN lub klirens kreatyniny (CRCI) szacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta ≥60 mL/min;

   ④ Czas protrombinowy (PT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN (chyba że antykoagulacja warfaryną);

   ⑤ Funkcja serca: frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50%. Interwał QTcF ≤450 ms.

7. Mężczyźni zdolni do prokreacji i kobiety w wieku rozrodczym dobrowolnie stosują skuteczne metody antykoncepcji (np. prezerwatywy, wkładki domaciczne, środki plemnikobójcze) od momentu podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po zakończeniu szczepienia, a stosowanie antykoncepcji jest niedozwolone. Pacjentki z nowotworem, które mają negatywny test ciążowy i zgadzają się nie karmić piersią podczas badania oraz przez co najmniej 18 miesięcy po otrzymaniu szczepionki badawczej;
8. Okres wymywania poprzedniej terapii przeciwnowotworowej powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie, a okres wymywania leków celowanych molekularnie powinien wynosić co najmniej 5 okresów półtrwania. Radioterapia paliatywna musi być zakończona co najmniej 2 tygodnie wcześniej; Radioterapia klatki piersiowej musiała być zakończona co najmniej 3 miesiące wcześniej, a poważna operacja musiała być zakończona z co najmniej 4-tygodniowym okresem rekonwalescencji.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjent ma w wywiadzie inne nowotwory, z wyjątkiem historii nowotworów złośliwych, które zostały wyleczone i nie nawróciły w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, takich jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak szyjki macicy in situ oraz rak śluzówkowy przewodu pokarmowego, które badacz uznaje za kwalifikujące się do rekrutacji.
2. Występowanie jakichkolwiek niekontrolowanych chorób klinicznych (np. chorób układu oddechowego, krążenia, pokarmowego, nerwowego, hematologicznego, moczowo-płciowego, endokrynnego) lub stanów psychicznych lub innych poważnych schorzeń medycznych, które zdaniem badacza mogą zakłócać udzielenie świadomej zgody, zakłócać interpretację wyników badania, stwarzać ryzyko dla uczestników badania lub w inny sposób utrudniać osiągnięcie celów badania.
3. Występowanie jakiejkolwiek aktywnej choroby autoimmunologicznej lub historia choroby autoimmunologicznej. Uczestnicy z astmą, która wymagała interwencji medycznej z użyciem leków rozszerzających oskrzela, nie mogli być włączeni.
4. Alergia na lek badawczy (w tym na jakiekolwiek substancje pomocnicze). Wcześniejsza historia ciężkiej alergii na jakikolwiek lek, pokarm lub szczepienie, taka jak wstrząs anafilaktyczny, obrzęk alergiczny krtani, duszność alergiczna, plamica alergiczna, plamica małopłytkowa, miejscowa reakcja alergiczna z martwicą (reakcja Arthusa), itp.
5. Istnieją przeciwwskazania do wstrzyknięcia podskórnego.
6. Otrzymywano wcześniej terapeutyczną szczepionkę przeciwnowotworową lub immunoterapię komórkową.
7. Uczestnictwo w innych badaniach klinicznych leków lub urządzeń 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym.
8. Uczestnicy badania otrzymujący ogólnoustrojową terapię kortykosteroidami (>10 mg/dzień prednizonu lub równoważne dawki innych glikokortykosteroidów) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką szczepionki. Wdychane lub miejscowe steroidy oraz zastępcza terapia hormonami nadnerczy w dawce terapeutycznej prednizonu 10 mg lub mniej na dzień były dozwolone przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
9. Przed pierwszą dawką leku badawczego. Wszelkie toksyczne skutki poprzedniej terapii przeciwnowotworowej nie ustąpiły do stopnia NCI CTCAE 5.0 ≤1 (z wyjątkiem jakiegokolwiek stopnia łysienia, z wyjątkiem neuropatii związanej z wcześniejszym leczeniem opartym na platynie stopnia 2).
10. Występowanie aktywnej infekcji, w tym gruźlicy, wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
11. Występowanie w wywiadzie nadużywania substancji lub znanych stanów medycznych, psychologicznych lub społecznych, takich jak nadużywanie alkoholu lub narkotyków.
12. Otrzymano jakąkolwiek szczepionkę w ciągu 30 dni przed otrzymaniem szczepionki badawczej lub planuje się otrzymanie jakiejkolwiek szczepionki innej niż szczepionka badawcza podczas badania.
13. Występowanie jakiegokolwiek innego czynnika, który zdaniem badacza uniemożliwia włączenie uczestnika badania do próby lub że uczestnik badania ma jakikolwiek stan medyczny, który może zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia badawczego.
14. Uczestnicy badania, którzy nie chcą lub nie mogą przestrzegać wymagań badania.