Klinisk undersøgelse af MSH2-/- tumorcellevacciner til patienter med fremskreden pMMR tyktarmskræft

Inklusionskriterier:

1. Patienter i alderen 18 til 75 år på tidspunktet for underskrevet informeret samtykke.

2. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet pMMR kolorektal cancer baseret på molekylær typning, som har oplevet fiasko med, er intolerante over for eller afviser standardterapi.

   1. For patienter med RAS/BRAF wild-type sygdom, som er berettigede til målrettet terapi, er inddragelse kun tilladt efter, at de tidligere har modtaget standardregimer indeholdende en anti-EGFR monoklonal antistof eller en anti-VEGF monoklonal antistof og efterfølgende har oplevet sygdomsprogression.
   2. For patienter med en BRAF V600E-mutation er inddragelse kun tilladt efter fiasko med tidligere behandling med et regime indeholdende en BRAF-hæmmer i kombination med kemoterapi.
   3. For patienter, der ikke opfylder de ovennævnte molekylære kriterier, er inddragelse kun tilladt efter fiasko med mindst to tidligere linjer af systemisk kemoterapi, inklusive platinabaseret agens.
3. Tilstedeværelsen af mindst én målelig eller evaluerbar læsion i henhold til RECIST v1.1-kriterierne.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score: 0-2.
5. Forventet overlevelsetid ≥3 måneder.

6. De vigtigste organer fungerer godt, og følgende krav er opfyldt inden for 7 dage før behandlingsstart:

   ① Hæmoglobin (HGB) ≥80 g/L (ingen blodtransfusion inden for 14 dage); Absolut neutrofilantal (ANC) >1,5×10⁹/L; Hvide blodlegemer ≥3,0×10⁹/L; Trombocytantal (PLT) ≥80×10⁹/L;

   ② Total bilirubin ≤1,5× øvre grænseværdi (ULN); Alanin-aminotransferase (ALT) eller aspartat-aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; Hvis der var levermetastase, ALT eller AST ≤5×ULN;

   ③ Kreatinin (SCr) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (CRCI) estimeret ved Cockcroft-Gault formel ≥60 mL/min;

   ④ Prothrombin tid (PT), international normaliseret ratio (INR) ≤1,5×ULN (medmindre antikoagulation med warfarin);

   ⑤ Hjertefunktion: venstre ventrikulær udstødningsfraktion ≥50%. QTcF interval ≤450 ms.

7. Mænd med reproduktionspotentiale og kvinder i den fødedygtige alder frivilligt bruger effektive præventionsmetoder (f.eks. kondomer, spiraler, spermiedræbende midler) fra underskrivelsen af informeret samtykke og indtil 6 måneder efter afslutningen af vaccination, og præventionsbrug er ikke tilladt. Kvindelige kræftpatienter, der har en negativ graviditetstest og accepterer ikke at amme under studiet og i mindst 18 måneder efter modtagelse af prøvevaccinen;
8. Udvaskningsperioden for tidligere antikræftbehandling skal være mindst 4 uger, og udvaskningsperioden for molekylært målrettede lægemidler skal være mindst 5 halveringstider. Palliativ stråleterapi skal være afsluttet i mindst 2 uger; Bryststråleterapi skal være afsluttet i mindst 3 måneder, og større kirurgi skal være afsluttet med mindst 4 ugers restitution.

Eksklusionskriterier:

1. Patienten har en historie med andre tumorer i fortiden, undtagen historien med ondartede svulster, der er blevet helbredt og ikke har recidiveret inden for 5 år før screening, såsom basalcellecarcinom i huden, planocellulært carcinom i huden, overfladisk blærecancer, cervikalcancer in situ og intramukøs cancer i mave-tarmkanalen, som undersøgeren vurderer er berettiget til inddragelse.
2. Har enhver ukontrolleret klinisk sygdom (f.eks. sygdomme i åndedrætssystemet, cirkulationssystemet, fordøjelsessystemet, nervesystemet, hæmatologiske system, urogenitalt system, endokrine system) eller psykisk eller anden større medicinsk tilstand, som undersøgeren vurderer forstyrrer med givelse af informeret samtykke, forstyrrer fortolkningen af forsøgsresultaterne, udgør en risiko for studiedeltagerne eller på anden måde forstyrrer opnåelsen af studieformålet.
3. Har enhver aktiv autoimmun sygdom eller en historie med autoimmun sygdom. Deltagere med astma, der krævede medicinsk intervention med bronkodilatatorer, kunne ikke inkluderes.
4. Allergi over for forsøgslægemidlet (inklusive eventuelle hjælpestoffer). Tidligere historie med alvorlig allergi over for ethvert lægemiddel, fødevarer eller vaccination, såsom anafylaktisk shock, allergisk larynxødem, allergisk åndenød, allergisk purpura, trombocytopen purpura, lokal allergisk nekrosereaktion (Arthus-reaktion) osv.
5. Der er kontraindikationer mod subkutan injektion.
6. Har modtaget tidligere antikræft terapeutisk vaccine eller cellulær immunterapi.
7. Deltog i andre lægemiddel- eller enhedskliniske forsøg 4 uger før screening.
8. Studiedeltagere i systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller ækvivalente doser af andre glukokortikoider) eller andre immundæmpende midler inden for 14 dage før den første dosis vaccine. Inhalerede eller topiske steroider og binyrebarkhormon erstatning i en terapeutisk dosis af prednison på 10 mg eller mindre pr. dag var tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
9. Før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eventuelle toksiske virkninger fra tidligere antineoplastisk terapi er ikke genoprettet til NCI CTCAE grad 5.0 ≤1 (enhver grad af hårtab, undtagen grad 2 tidligere platinabaseret behandlingsrelateret neuropati).
10. Har aktiv infektion inklusive tuberkulose, hepatitis B, hepatitis C eller human immundefekt virus (HIV) infektion.
11. Har en historie med stofmisbrug eller kendte medicinske, psykologiske eller sociale forhold såsom alkohol- eller stofmisbrug.
12. Har modtaget enhver vaccine inden for 30 dage før modtagelse af undersøgelsesvaccinen eller planlægger at modtage enhver vaccine andet end undersøgelsesvaccinen under studiet.
13. Tilstedeværelsen af enhver anden faktor, som blev anset af undersøgeren til at udelukke studiedeltagerinddragelse i forsøget, eller at studiedeltageren havde enhver medicinsk tilstand, der kunne forstyrre vurderingen af sikkerheden eller effektiviteten af undersøgelsesbehandlingen.
14. Studiedeltagere, der var uvillige eller ude af stand til at overholde studiekravene.