Estudo Clínico de Vacinas com Células Tumorais MSH2-/- para Pacientes com Cancro Colorectal pMMR Avançado

Critérios de Inclusão:

1. Pacientes com idades compreendidas entre os 18 e os 75 anos no momento da aquisição do formulário de consentimento informado.

2. Pacientes com cancro colorretal pMMR confirmado histológica ou citologicamente com base na tipificação molecular, que tenham experienciado falha, sejam intolerantes ou recusem a terapia padrão.

   1. Para pacientes com doença do tipo selvagem RAS/BRAF que sejam elegíveis para terapia dirigida, a inscrição é permitida apenas após terem recebido previamente regimes padrão contendo um anticorpo monoclonal anti-EGFR ou um anticorpo monoclonal anti-VEGF e subsequentemente terem experienciado progressão da doença.
   2. Para pacientes com uma mutação BRAF V600E, a inscrição é permitida apenas após falha de tratamento prévio com um regime contendo um inibidor de BRAF em combinação com quimioterapia.
   3. Para pacientes que não cumpram os critérios moleculares acima, a inscrição é permitida apenas após falha de pelo menos duas linhas prévias de quimioterapia sistémica, incluindo agentes à base de platina.
3. A presença de pelo menos uma lesão mensurável ou avaliável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
4. Estado funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2.
5. Tempo de sobrevivência previsto ≥3 meses.

6. Os principais órgãos funcionam bem e os seguintes requisitos são cumpridos no prazo de 7 dias antes de receber o tratamento:

   ① Hemoglobina (HGB) ≥80 g/L (sem transfusão de sangue no prazo de 14 dias); Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1,5×10⁹/L; Contagem de glóbulos brancos ≥3,0×10⁹/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥80×10⁹/L;

   ② Bilirrubina total ≤1,5× limite superior do valor normal (ULN); Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; Se houver metástase hepática, ALT ou AST ≤5×ULN;

   ③ Creatinina (SCr) ≤1,5×ULN ou depuração da creatinina (CRCI) estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault ≥60 mL/min;

   ④ Tempo de protrombina (PT), rácio internacional normalizado (INR) ≤1,5×ULN (a menos que anticoagulação com varfarina);

   ⑤ Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%. Intervalo QTcF ≤450 ms.

7. Homens com potencial de procriação e mulheres em idade fértil utilizam voluntariamente métodos contracetivos eficazes (por exemplo, preservativos, dispositivos intrauterinos, espermicidas) desde o momento da assinatura do formulário informado até 6 meses após a conclusão da vacinação, e o uso de contracetivos não é permitido. Pacientes do sexo feminino com cancro que tenham um teste de gravidez negativo e concordem em não amamentar durante o estudo e durante pelo menos 18 meses após a receção da vacina experimental;
8. O período de washout da terapia antitumoral anterior deve ser de pelo menos 4 semanas, e o período de washout dos medicamentos de terapia dirigida molecular deve ser de pelo menos 5 meias-vidas. A radioterapia paliativa precisa de ter sido concluída há pelo menos 2 semanas; A radioterapia torácica precisa de ter sido concluída há pelo menos 3 meses, e a cirurgia maior precisa de ter sido concluída com pelo menos 4 semanas de recuperação.

Critérios de Exclusão:

1. O paciente tem um historial de outros tumores no passado, exceto o historial de tumores malignos que tenham sido curados e não tenham recidivado no prazo de 5 anos antes do rastreio, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, cancro superficial da bexiga, cancro cervical in situ e cancro intramucoso do trato gastrointestinal, que o investigador considere elegível para inscrição.
2. Ter qualquer doença clínica não controlada (por exemplo, doenças do sistema respiratório, sistema circulatório, sistema digestivo, sistema nervoso, sistema hematológico, sistema urogenital, sistema endócrino) ou condição psiquiátrica ou outra condição médica maior que o investigador considere interferir com a prestação de consentimento informado, interferir com a interpretação dos resultados do ensaio, representar um risco para os participantes do estudo, ou de outra forma interferir com a realização dos objetivos do estudo.
3. Ter qualquer doença autoimune ativa ou um historial de doença autoimune. Participantes com asma que necessitaram de intervenção médica com broncodilatadores não puderam ser incluídos.
4. Alergia ao medicamento experimental (incluindo quaisquer excipientes). Historial prévio de alergia grave a qualquer medicamento, alimento ou vacinação, como choque anafilático, edema laríngeo alérgico, dispneia alérgica, púrpura alérgica, púrpura trombocitopénica, reação de necrose alérgica local (reação de Arthus), etc.
5. Existem contraindicações para injeção subcutânea.
6. Recebeu previamente vacina terapêutica antitumoral ou imunoterapia celular.
7. Participou noutros ensaios clínicos de medicamentos ou dispositivos 4 semanas antes do rastreio.
8. Participantes do estudo em terapia sistémica com corticosteroides (>10 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros glicocorticoides) ou outros agentes imunossupressores no prazo de 14 dias antes da primeira dose da vacina. Esteroides inalados ou tópicos e reposição de hormonas adrenais a uma dose terapêutica de prednisona de 10 mg ou menos por dia foram permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
9. Antes da primeira dose do medicamento do estudo. Quaisquer efeitos tóxicos de terapia antineoplásica anterior não recuperaram para NCI CTCAE grau 5.0 ≤1 (qualquer grau de alopecia, exceto neuropatia relacionada com tratamento prévio à base de platina de grau 2).
10. Tem infeção ativa incluindo tuberculose, hepatite B, hepatite C ou infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH).
11. Tem um historial de abuso de substâncias ou condições médicas, psicológicas ou sociais conhecidas, como abuso de álcool ou drogas.
12. Recebeu qualquer vacina no prazo de 30 dias antes de receber a vacina do estudo ou planeia receber qualquer vacina além da vacina do estudo durante o estudo.
13. A presença de qualquer outro fator que seja considerado pelo investigador como impedimento para a entrada do participante no ensaio ou que o participante tenha qualquer condição médica que possa interferir com a avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo.
14. Participantes do estudo que não estejam dispostos ou não possam cumprir com os requisitos do estudo.