Клиническое исследование вакцин из опухолевых клеток MSH2-/- для пациентов с распространенным колоректальным раком с pMMR

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте от 18 до 75 лет на момент получения информированного согласия.

2. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным pMMR колоректальным раком на основе молекулярного типирования, у которых произошел провал стандартной терапии, имеется непереносимость или они отказываются от стандартной терапии.

   1. Для пациентов с заболеванием дикого типа RAS/BRAF, которые подходят для таргетной терапии, включение разрешено только после того, как они ранее получали стандартные схемы, содержащие моноклональное антитело против EGFR или моноклональное антитело против VEGF, и впоследствии у них произошло прогрессирование заболевания.
   2. Для пациентов с мутацией BRAF V600E включение разрешено только после неудачи предыдущего лечения схемой, содержащей ингибитор BRAF в комбинации с химиотерапией.
   3. Для пациентов, которые не соответствуют вышеуказанным молекулярным критериям, включение разрешено только после неудачи как минимум двух предыдущих линий системной химиотерапии, включая препараты на основе платины.
3. Наличие как минимум одного измеримого или оцениваемого поражения согласно критериям RECIST v1.1.
4. Оценка общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG): 0-2.
5. Прогнозируемое время выживания ≥3 месяцев.

6. Основные органы функционируют хорошо, и в течение 7 дней до получения лечения выполняются следующие требования:

   ① Гемоглобин (HGB) ≥80 г/л (без переливания крови в течение 14 дней); Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >1,5×10⁹/л; Количество лейкоцитов ≥3,0×10⁹/л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥80×10⁹/л;

   ② Общий билирубин ≤1,5× верхней границы нормы (ULN); Аланинаминотрансфераза (ALT) или аспартатаминотрансфераза (AST) ≤2,5×ULN; При наличии метастазов в печени ALT или AST ≤5×ULN;

   ③ Креатинин (SCr) ≤1,5×ULN или клиренс креатинина (CRCI), рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, ≥60 мл/мин;

   ④ Протромбиновое время (PT), международное нормализованное отношение (INR) ≤1,5×ULN (если не проводится антикоагулянтная терапия варфарином);

   ⑤ Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка ≥50%. Интервал QTcF ≤450 мс.

7. Мужчины с репродуктивным потенциалом и женщины репродуктивного возраста добровольно используют эффективные методы контрацепции (например, презервативы, внутриматочные спирали, спермициды) с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после завершения вакцинации, и использование контрацепции не допускается. Женщины-пациентки с онкологическим заболеванием, у которых отрицательный тест на беременность и которые согласны не кормить грудью во время исследования и как минимум в течение 18 месяцев после получения исследуемой вакцины;
8. Период вымывания предыдущей противоопухолевой терапии должен составлять не менее 4 недель, а период вымывания молекулярных таргетных препаратов должен составлять не менее 5 периодов полувыведения. Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели; Лучевая терапия грудной клетки должна быть завершена как минимум за 3 месяца, а крупные хирургические операции должны быть завершены с периодом восстановления не менее 4 недель.

Критерии исключения:

1. У пациента в анамнезе были другие опухоли, за исключением истории злокачественных опухолей, которые были излечены и не рецидивировали в течение 5 лет до скрининга, таких как базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак шейки матки in situ и внутрислизистый рак желудочно-кишечного тракта, которые, по мнению исследователя, подходят для включения.
2. Наличие любых неконтролируемых клинических заболеваний (например, заболевания дыхательной системы, системы кровообращения, пищеварительной системы, нервной системы, гематологической системы, мочеполовой системы, эндокринной системы) или психических или других серьезных медицинских состояний, которые, по мнению исследователя, могут помешать предоставлению информированного согласия, интерпретации результатов исследования, представлять риск для участников исследования или иным образом мешать достижению целей исследования.
3. Наличие любого активного аутоиммунного заболевания или истории аутоиммунного заболевания. Участники с астмой, для которой требовалось медицинское вмешательство с бронходилататорами, не могли быть включены.
4. Аллергия на исследуемый препарат (включая любые вспомогательные вещества). Предыдущая история тяжелой аллергии на любой препарат, пищу или вакцинацию, такая как анафилактический шок, аллергический отек гортани, аллергическая одышка, аллергическая пурпура, тромбоцитопеническая пурпура, местная аллергическая некротическая реакция (реакция Артюса) и т.д.
5. Имеются противопоказания к подкожной инъекции.
6. Получали ранее противоопухолевые терапевтические вакцины или клеточную иммунотерапию.
7. Участвовали в других клинических испытаниях лекарственных средств или устройств за 4 недели до скрининга.
8. Участники исследования, получавшие системную терапию кортикостероидами (>10 мг/день преднизолона или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы вакцины. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечниковыми гормонами в терапевтической дозе преднизолона 10 мг или менее в день были разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
9. До первой дозы исследуемого препарата. Любые токсические эффекты от предыдущей противоопухолевой терапии не восстановились до степени NCI CTCAE 5.0 ≤1 (любая степень алопеции, кроме нейропатии, связанной с предыдущим лечением на основе платины 2 степени).
10. Наличие активной инфекции, включая туберкулез, гепатит B, гепатит C или инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
11. Наличие в анамнезе злоупотребления психоактивными веществами или известных медицинских, психологических или социальных условий, таких как злоупотребление алкоголем или наркотиками.
12. Получали любую вакцину в течение 30 дней до получения исследуемой вакцины или планируют получить любую вакцину, кроме исследуемой, во время исследования.
13. Наличие любого другого фактора, который, по мнению исследователя, препятствует включению участника исследования в испытание, или наличие у участника исследования любого медицинского состояния, которое может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.
14. Участники исследования, которые не желают или не могут соблюдать требования исследования.