Étude clinique des vaccins à cellules tumorales MSH2-/- pour les patients atteints d'un cancer colorectal pMMR avancé

Critères d'inclusion :

1. Patients âgés de 18 à 75 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.

2. Patients avec un cancer colorectal pMMR confirmé histologiquement ou cytologiquement basé sur le typage moléculaire, qui ont subi un échec, sont intolérants ou refusent un traitement standard.

   1. Pour les patients avec une maladie RAS/BRAF de type sauvage éligibles à une thérapie ciblée, l'inclusion est autorisée seulement après qu'ils aient reçu des régimes standard contenant un anticorps monoclonal anti-EGFR ou un anticorps monoclonal anti-VEGF et aient ensuite subi une progression de la maladie.
   2. Pour les patients avec une mutation BRAF V600E, l'inclusion est autorisée seulement après l'échec d'un traitement antérieur avec un régime contenant un inhibiteur de BRAF en combinaison avec une chimiothérapie.
   3. Pour les patients ne répondant pas aux critères moléculaires ci-dessus, l'inclusion est autorisée seulement après l'échec d'au moins deux lignes antérieures de chimiothérapie systémique, incluant des agents à base de platine.
3. La présence d'au moins une lésion mesurable ou évaluable selon les critères RECIST v1.1.
4. Score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) : 0-2.
5. Temps de survie prévu ≥3 mois.

6. Les principaux organes fonctionnent bien et les exigences suivantes sont satisfaites dans les 7 jours avant de recevoir le traitement :

   ① Hémoglobine (HGB) ≥80 g/L (pas de transfusion sanguine dans les 14 jours) ; Numération absolue des neutrophiles (ANC) >1,5×10⁹/L ; Numération des globules blancs ≥3,0×10⁹/L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥80×10⁹/L ;

   ② Bilirubine totale ≤1,5× limite supérieure de la valeur normale (ULN) ; Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5×ULN ;
   En cas de métastase hépatique, ALT ou AST ≤5×ULN ;

   ③ Créatinine (SCr) ≤1,5×ULN ou clairance de la créatinine (CRCI) estimée par la formule de Cockcroft-Gault ≥60 mL/min ;

   ④ Temps de prothrombine (PT), rapport international normalisé (INR) ≤1,5×ULN (sauf anticoagulation avec warfarine) ;

   ⑤ Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50 %.
   Intervalle QTcF ≤450 ms.

7. Les hommes en âge de procréer et les femmes en âge de procréer utilisent volontairement des méthodes contraceptives efficaces (par exemple, préservatifs, dispositifs intra-utérins, spermicides) depuis la signature du formulaire de consentement jusqu'à 6 mois après la fin de la vaccination, et l'utilisation de contraceptifs n'est pas autorisée.
   Les patientes cancéreuses ayant un test de grossesse négatif et acceptant de ne pas allaiter pendant l'étude et pendant au moins 18 mois après la réception du vaccin d'essai ;
8. La période de sevrage du traitement antitumoral antérieur doit être d'au moins 4 semaines, et la période de sevrage des médicaments ciblés moléculaires doit être d'au moins 5 demi-vies.
   La radiothérapie palliative doit avoir été terminée depuis au moins 2 semaines ; la radiothérapie thoracique doit avoir été terminée depuis au moins 3 mois, et la chirurgie majeure doit avoir été suivie d'au moins 4 semaines de récupération.

Critères d'exclusion :

1. Le patient a des antécédents d'autres tumeurs, à l'exception des antécédents de tumeurs malignes qui ont été guéries et n'ont pas récidivé dans les 5 ans avant le dépistage, tels que le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome spinocellulaire de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le cancer in situ du col de l'utérus et le cancer intramuqueux du tractus gastro-intestinal, que l'investigateur considère comme éligibles à l'inclusion.
2. Avoir toute maladie clinique non contrôlée (par exemple, maladies des systèmes respiratoire, circulatoire, digestif, nerveux, hématologique, urogénital, endocrinien) ou toute condition médicale psychiatrique ou autre majeure que l'investigateur considère comme interférant avec la fourniture du consentement éclairé, interférant avec l'interprétation des résultats de l'essai, posant un risque pour les participants à l'étude, ou interférant autrement avec la réalisation des objectifs de l'étude.
3. Avoir toute maladie auto-immune active ou des antécédents de maladie auto-immune.
   Les participants avec de l'asthme nécessitant une intervention médicale avec des bronchodilatateurs ne pouvaient pas être inclus.
4. Allergie au médicament d'essai (y compris tout excipient).
   Antécédents d'allergie sévère à tout médicament, aliment ou vaccination, tels qu'un choc anaphylactique, un œdème laryngé allergique, une dyspnée allergique, un purpura allergique, un purpura thrombocytopénique, une réaction de nécrose allergique locale (réaction d'Arthus), etc.
5. Il existe des contre-indications à l'injection sous-cutanée.
6. A reçu un vaccin thérapeutique antitumoral ou une immunothérapie cellulaire antérieure.
7. A participé à d'autres essais cliniques de médicaments ou de dispositifs 4 semaines avant le dépistage.
8. Participants à l'étude sous traitement systémique avec des corticostéroïdes (>10 mg/jour de prednisone ou doses équivalentes d'autres glucocorticostéroïdes) ou d'autres agents immunosuppresseurs dans les 14 jours avant la première dose du vaccin.
   Les stéroïdes inhalés ou topiques et le remplacement des hormones surrénaliennes à une dose thérapeutique de prednisone de 10 mg ou moins par jour étaient autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
9. Avant la première dose du médicament d'étude.
   Tout effet toxique dû à un traitement antinéoplasique antérieur ne s'est pas résorbé à un grade NCI CTCAE 5.0 ≤1 (tout degré d'alopécie, à l'exception d'une neuropathie liée à un traitement antérieur à base de platine de grade 2).
10. A une infection active incluant la tuberculose, l'hépatite B, l'hépatite C ou une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
11. A des antécédents d'abus de substances ou des conditions médicales, psychologiques ou sociales connues telles que l'abus d'alcool ou de drogues.
12. A reçu tout vaccin dans les 30 jours avant de recevoir le vaccin d'étude ou prévoit de recevoir tout vaccin autre que le vaccin d'étude pendant l'étude.
13. La présence de tout autre facteur jugé par l'investigateur comme empêchant l'entrée du participant dans l'essai ou que le participant a toute condition médicale pouvant interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du traitement à l'étude.
14. Participants à l'étude qui ne sont pas disposés ou incapables de se conformer aux exigences de l'étude.