Klinická studie vakcín z nádorových buněk MSH2-/- pro pokročilé kolorektální karcinomy u pacientů s pMMR

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku 18 až 75 let v době podepsání informovaného souhlasu.

2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným kolorektálním karcinomem pMMR na základě molekulárního typování, kteří selhali v léčbě, jsou netolerantní k standardní terapii nebo ji odmítají.

   1. U pacientů s RAS/BRAF divokým typem onemocnění, kteří jsou způsobilí pro cílenou terapii, je zařazení povoleno pouze po předchozím podání standardních režimů obsahujících monoklonální protilátku proti EGFR nebo monoklonální protilátku proti VEGF a následné progresi onemocnění.
   2. U pacientů s mutací BRAF V600E je zařazení povoleno pouze po selhání předchozí léčby režimem obsahujícím inhibitor BRAF v kombinaci s chemoterapií.
   3. U pacientů, kteří nesplňují výše uvedená molekulární kritéria, je zařazení povoleno pouze po selhání alespoň dvou předchozích linií systémové chemoterapie, včetně léčiv na bázi platiny.
3. Přítomnost alespoň jednoho měřitelného nebo hodnotitelného ložiska podle kritérií RECIST v1.1.
4. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2.
5. Předpokládaná doba přežití ≥3 měsíce.

6. Hlavní orgány fungují dobře a následující požadavky jsou splněny do 7 dnů před zahájením léčby:

   ① Hemoglobin (HGB) ≥80 g/L (bez krevní transfuze do 14 dnů); Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1,5×10⁹/L; Počet bílých krvinek ≥3,0×10⁹/L; Počet krevních destiček (PLT) ≥80×10⁹/L;

   ② Celkový bilirubin ≤1,5× horní hranice normální hodnoty (ULN); Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN; V případě jaterních metastáz ALT nebo AST ≤5×ULN;

   ③ Kreatinin (SCr) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (CRCI) odhadnutá podle Cockcroft-Gaultova vzorce ≥60 mL/min;

   ④ Protrombinový čas (PT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN (pokud není prováděna antikoagulační léčba warfarinem);

   ⑤ Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory ≥50%. Interval QTcF ≤450 ms.

7. Muži schopní plození a ženy v reprodukčním věku dobrovolně používají účinné antikoncepční metody (např. kondomy, nitroděložní tělíska, spermicidy) od podpisu informovaného souhlasu až do 6 měsíců po dokončení očkování a není povoleno přerušení užívání antikoncepce. Ženy s negativním těhotenským testem a souhlasem nekojit během studie a po dobu alespoň 18 měsíců po obdržení zkušební vakcíny;
8. Vyplachovací období předchozí protinádorové léčby musí být alespoň 4 týdny a vyplachovací období molekulárně cílených léčiv musí být alespoň 5 poločasů. Paliativní radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny předem; Hrudní radioterapie musí být dokončena alespoň 3 měsíce předem a velký chirurgický zákrok musí být dokončen s alespoň 4týdenní rekonvalescencí.

Kritéria pro vyloučení:

1. Pacient má v anamnéze jiné nádory, s výjimkou historie maligních nádorů, které byly vyléčeny a neopakovaly se do 5 let před screeningem, jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom děložního hrdla in situ a intramukózní karcinom gastrointestinálního traktu, které výzkumník považuje za způsobilé pro zařazení.
2. Přítomnost jakéhokoli nekontrolovaného klinického onemocnění (např. onemocnění dýchacího, oběhového, trávicího, nervového, hematologického, urogenitálního, endokrinního systému) nebo psychiatrického či jiného závažného zdravotního stavu, který by podle názoru výzkumníka mohl narušit poskytnutí informovaného souhlasu, interpretaci výsledků studie, představovat riziko pro účastníky studie nebo jinak narušit dosažení cílů studie.
3. Přítomnost jakéhokoli aktivního autoimunitního onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění. Účastníci s astmatem, které vyžadovalo lékařský zásah bronchodilatátory, nemohou být zařazeni.
4. Alergie na zkušební léčivo (včetně jakýchkoli pomocných látek). Předchozí anamnéza těžké alergie na jakýkoli lék, potravinu nebo očkování, jako je anafylaktický šok, alergický edém hrtanu, alergická dušnost, alergická purpura, trombocytopenická purpura, lokální alergická nekrotická reakce (Arthusova reakce) atd.
5. Existují kontraindikace pro subkutánní injekci.
6. Předchozí podání protinádorové terapeutické vakcíny nebo buněčné imunoterapie.
7. Účast v jiných klinických studiích léčiv nebo zařízení 4 týdny před screeningem.
8. Účastníci studie na systémové léčbě kortikosteroidy (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných glukokortikoidů) nebo jinými imunosupresivními látkami do 14 dnů před první dávkou vakcíny. Inhalační nebo topické steroidy a náhrada adrenálních hormonů v terapeutické dávce prednisonu 10 mg nebo méně denně byly povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění.
9. Před první dávkou studijního léčiva. Jakékoli toxické účinky z předchozí protinádorové léčby se neobnovily na stupeň ≤1 podle NCI CTCAE 5.0 (jakýkoli stupeň alopecie, kromě neuropatie související s předchozí léčbou na bázi platiny stupně 2).
10. Aktivní infekce včetně tuberkulózy, hepatitidy B, hepatitidy C nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
11. Anamnéza zneužívání návykových látek nebo známé lékařské, psychologické nebo sociální podmínky, jako je zneužívání alkoholu nebo drog.
12. Podání jakékoli vakcíny do 30 dnů před přijetím studijní vakcíny nebo plánované podání jakékoli vakcíny kromě studijní vakcíny během studie.
13. Přítomnost jakéhokoli jiného faktoru, který by podle názoru výzkumníka bránil zařazení účastníka do studie, nebo že účastník měl jakýkoli zdravotní stav, který by mohl narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby.
14. Účastníci studie, kteří nebyli ochotni nebo schopni dodržovat požadavky studie.