Klinisk studie av MSH2-/- tumörcellvacciner för patienter med avancerad pMMR-kolorektalcancer

Inklusionskriterier:

1. Patienter i åldern 18 till 75 år vid tidpunkten för förvärv av informerat samtyckesformulär.

2. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad pMMR-kolorektalcancer baserat på molekylär typning, som har upplevt misslyckande med, är intoleranta mot, eller vägrar standardterapi.

   1. För patienter med RAS/BRAF-vildtypssjukdom som är berättigade till målriktad terapi, tillåts rekrytering endast efter att de tidigare har fått standardregimer innehållande en anti-EGFR-monoklonal antikropp eller en anti-VEGF-monoklonal antikropp och därefter upplevt sjukdomsprogression.
   2. För patienter med en BRAF V600E-mutation, tillåts rekrytering endast efter misslyckande med tidigare behandling med en regime innehållande en BRAF-hämmare i kombination med cytostatika.
   3. För patienter som inte uppfyller ovanstående molekylära kriterier, tillåts rekrytering endast efter misslyckande med minst två tidigare linjer av systemisk cytostatikabehandling, inklusive platina-baserade medel.
3. Närvaron av minst en mätbar eller utvärderbar lesion enligt RECIST v1.1-kriterier.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng: 0-2.
5. Förutsedd överlevnadstid ≥3 månader.

6. De huvudsakliga organen fungerar väl och följande krav uppfylls inom 7 dagar före behandlingsmottagande:

   ① Hemoglobin (HGB) ≥80 g/L (ingen blodtransfusion inom 14 dagar); Absolut neutrofilantal (ANC) >1,5×10⁹/L; Vitt blodkroppsantal ≥3,0×10⁹/L; Trombocyttal (PLT) ≥80×10⁹/L;

   ② Total bilirubin ≤1,5× övre gränsvärdet (ULN); Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) ≤2,5×ULN; Om det fanns levermetastas, ALT eller AST ≤5×ULN;

   ③ Kreatinin (SCr) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (CRCI) uppskattad med Cockcroft-Gault-formeln ≥60 mL/min;

   ④ Protrombin tid (PT), internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5×ULN (om inte antikoagulering med warfarin);

   ⑤ Hjärtfunktion: vänsterkammarejektionsfraktion ≥50%. QTcF-intervall ≤450 ms.

7. Män med barnafödande potential och kvinnor i barnafödande ålder frivilligt använder effektiva preventivmedel (t.ex. kondomer, intrauterina spiraler, spermiedödande medel) från tidpunkten för signering av informerat formulär tills 6 månader efter slutförande av vaccination, och preventivmedelsanvändning är inte tillåten. Kvinnliga cancerpatienter som har ett negativt graviditetstest och samtycker till att inte amma under studien och i minst 18 månader efter mottagande av provvaccinet;
8. Utvaskningsperioden för tidigare antitumörterapi ska vara minst 4 veckor, och utvaskningsperioden för molekylärt målriktade läkemedel ska vara minst 5 halveringstider. Palliativ strålbehandling måste ha slutförts för minst 2 veckor; Bröststrålbehandling måste ha slutförts för minst 3 månader, och större kirurgi måste ha slutförts med minst 4 veckors återhämtning.

Exklusionskriterier:

1. Patienten har en historia av andra tumörer tidigare, förutom historik av maligna tumörer som har botats och inte återfallit inom 5 år före screening, såsom basalcellig hudcancer, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, cervixcancer in situ, och intramukös cancer i gastrointestinalkanalen, som utredaren anser vara berättigad för rekrytering.
2. Har någon okontrollerad klinisk sjukdom (t.ex. sjukdomar i andningssystemet, cirkulationssystemet, matsmältningssystemet, nervsystemet, hematologiska systemet, urogenitala systemet, endokrina systemet) eller psykiatrisk eller annan större medicinsk tillstånd som utredaren anser störa tillhandahållandet av informerat samtycke, störa tolkningen av provresultaten, utgöra en risk för studiedeltagarna, eller på annat sätt störa uppnåendet av studieobjektiven.
3. Har någon aktiv autoimmun sjukdom eller en historia av autoimmun sjukdom. Deltagare med astma som krävde medicinsk intervention med bronkodilatorer kunde inte inkluderas.
4. Allergi mot provläkemedlet (inklusive eventuella hjälpämnen). Tidigare historia av svår allergi mot något läkemedel, mat eller vaccination, såsom anafylaktisk chock, allergiskt larynxödem, allergisk andnöd, allergisk purpura, trombocytopen purpura, lokal allergisk nekrosreaktion (Arthus-reaktion), etc.
5. Det finns kontraindikationer mot subkutan injektion.
6. Har fått tidigare antitumörterapeutiskt vaccin eller cellulär immunterapi.
7. Deltog i andra läkemedels- eller apparatkliniska prövningar 4 veckor före screening.
8. Studiedeltagare på systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prednisolon eller ekvivalenta doser av andra glukokortikoider) eller andra immunosuppressiva medel inom 14 dagar före första dosen av vaccinet. Inhalerade eller topiska steroider och binyrebarkhormonersättning i en terapeutisk dos av prednisolon på 10 mg eller mindre per dag tilläts i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
9. Före första dosen av studieläkemedlet. Eventuella toxiska effekter från tidigare antineoplastisk terapi har inte återhämtats till NCI CTCAE grad 5.0 ≤1 (vilken grad som helst av håravfall, förutom grad 2 tidigare platina-baserad behandlingsrelaterad neuropati).
10. Har aktiv infektion inklusive tuberkulos, hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV)-infektion.
11. Har en historia av substansmissbruk eller kända medicinska, psykologiska, eller sociala tillstånd såsom alkohol- eller drogmissbruk.
12. Har fått något vaccin inom 30 dagar före mottagande av studievaccinet eller planerar att få något vaccin utöver studievaccinet under studien.
13. Närvaron av någon annan faktor som bedömdes av utredaren utesluta studiedeltagarentré i försöket eller att studiedeltagaren hade något medicinskt tillstånd som kunde störa bedömningen av säkerheten eller effektiviteten av studiebehandlingen.
14. Studiedeltagare som var ovilliga eller oförmögna att följa studiekraven.