Studio Clinico sui Vaccini a Cellule Tumorali MSH2-/- per Pazienti con Carcinoma Colorettale pMMR Avanzato

Criteri di inclusione:

1. Pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato.

2. Pazienti con carcinoma colorettale pMMR confermato istologicamente o citologicamente in base alla tipizzazione molecolare, che hanno sperimentato fallimento, sono intolleranti o rifiutano la terapia standard.

   1. Per i pazienti con malattia RAS/BRAF wild-type eleggibili per la terapia mirata, l'arruolamento è consentito solo dopo aver precedentemente ricevuto regimi standard contenenti un anticorpo monoclonale anti-EGFR o un anticorpo monoclonale anti-VEGF e aver successivamente sperimentato progressione della malattia.
   2. Per i pazienti con mutazione BRAF V600E, l'arruolamento è consentito solo dopo il fallimento di un precedente trattamento con un regime contenente un inibitore di BRAF in combinazione con chemioterapia.
   3. Per i pazienti che non soddisfano i criteri molecolari sopra indicati, l'arruolamento è consentito solo dopo il fallimento di almeno due precedenti linee di chemioterapia sistemica, inclusi agenti a base di platino.
3. Presenza di almeno una lesione misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST v1.1.
4. Punteggio di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2.
5. Sopravvivenza prevista ≥3 mesi.

6. Gli organi principali funzionano bene e i seguenti requisiti sono soddisfatti entro 7 giorni prima di ricevere il trattamento:

   ① Emoglobina (HGB) ≥80 g/L (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni); conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1.5×10⁹/L; conta dei globuli bianchi ≥3.0×10⁹/L; conta piastrinica (PLT) ≥80×10⁹/L;

   ② Bilirubina totale ≤1.5× limite superiore del valore normale (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤2.5×ULN; In caso di metastasi epatiche, ALT o AST≤5×ULN;

   ③ Creatinina (SCr) ≤1.5×ULN o clearance della creatinina (CRCI) stimata con la formula di Cockcroft-Gault ≥60 mL/min;

   ④ Tempo di protrombina (PT), rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1.5×ULN (a meno di anticoagulazione con warfarin);

   ⑤ Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%. Intervallo QTcF ≤450 ms.

7. Uomini potenzialmente fertili e donne in età fertile utilizzano volontariamente metodi contraccettivi efficaci (ad es., preservativi, dispositivi intrauterini, spermicidi) dal momento della sottoscrizione del modulo informato fino a 6 mesi dopo il completamento della vaccinazione, e l'uso di contraccettivi non è consentito. Pazienti oncologiche di sesso femminile che hanno un test di gravidanza negativo e accettano di non allattare durante lo studio e per almeno 18 mesi dopo la ricezione del vaccino sperimentale;
8. Il periodo di washout della precedente terapia antitumorale deve essere di almeno 4 settimane, e il periodo di washout dei farmaci mirati molecolari deve essere di almeno 5 emivite. La radioterapia palliativa deve essere stata completata da almeno 2 settimane; la radioterapia toracica deve essere stata completata da almeno 3 mesi, e la chirurgia maggiore deve essere stata completata con almeno 4 settimane di recupero.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha una storia di altri tumori in passato, ad eccezione della storia di tumori maligni che sono stati curati e non hanno recidivato entro 5 anni prima dello screening, come il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, il carcinoma superficiale della vescica, il carcinoma in situ della cervice e il carcinoma intramucoso del tratto gastrointestinale, che lo sperimentatore ritiene idonei per l'arruolamento.
2. Avere qualsiasi malattia clinica non controllata (ad es., malattie dell'apparato respiratorio, circolatorio, digerente, nervoso, ematologico, urogenitale, endocrino) o condizioni psichiatriche o altre condizioni mediche maggiori che lo sperimentatore ritiene interferiscano con la fornitura del consenso informato, interferiscano con l'interpretazione dei risultati della sperimentazione, comportino un rischio per i partecipanti allo studio o altrimenti interferiscano con il raggiungimento degli obiettivi dello studio.
3. Avere qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune. Partecipanti con asma per i quali era richiesto intervento medico con broncodilatatori non potevano essere inclusi.
4. Allergia al farmaco sperimentale (compresi eventuali eccipienti). Precedente storia di grave allergia a qualsiasi farmaco, alimento o vaccinazione, come shock anafilattico, edema laringeo allergico, dispnea allergica, porpora allergica, porpora trombocitopenica, reazione allergica locale necrotica (reazione di Arthus), ecc.
5. Ci sono controindicazioni all'iniezione sottocutanea.
6. Ricevuto precedente vaccino terapeutico antitumorale o immunoterapia cellulare.
7. Partecipato ad altre sperimentazioni cliniche di farmaci o dispositivi 4 settimane prima dello screening.
8. Partecipanti allo studio in terapia sistemica con corticosteroidi (>10 mg/giorno di prednisone o dosi equivalenti di altri glucocorticoidi) o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di vaccino. Steroidi inalati o topici e terapia sostitutiva surrenalica a una dose terapeutica di prednisone di 10 mg o meno al giorno erano consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
9. Prima della prima dose del farmaco in studio. Qualsiasi effetto tossico della precedente terapia antineoplastica non si è ripreso a NCI CTCAE grado 5.0 ≤1 (qualsiasi grado di alopecia, tranne neuropatia correlata al trattamento precedente a base di platino di grado 2).
10. Avere un'infezione attiva tra cui tubercolosi, epatite B, epatite C o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
11. Avere una storia di abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali note come abuso di alcol o droghe.
12. Avere ricevuto qualsiasi vaccino entro 30 giorni prima di ricevere il vaccino in studio o pianificare di ricevere qualsiasi vaccino diverso dal vaccino in studio durante lo studio.
13. La presenza di qualsiasi altro fattore che è stato ritenuto dallo sperimentatore precludere l'ingresso del partecipante allo studio nella sperimentazione o che il partecipante allo studio avesse qualsiasi condizione medica che potesse interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio.
14. Partecipanti allo studio che erano riluttanti o incapaci di rispettare i requisiti dello studio.